药物研究过程中的晶型研究策略.ppt

上海阳帆医药科技有限公司
药物研究过程中的晶型研究策略
陈义朗
2010年12月26日
认识多晶型
1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。
2、实际上多数情况下,固体化学物质常常以两种或两种以上的不同物质存在状态存在,这种现象被成为固体化学物质的多晶型现象。
3、无定形、溶剂合物(pseudopolymorphs)、水合物是多晶型现象的特殊体现。
4、注意区别多晶型和晶癖(固体外观形态)。
5、固体药物中同样存在多晶型现象。
多晶型形成影响因素
1、固体化学物质的化学成分
2、分子的构象、构型
3、固体物质分子内和分子间的作用力
4、结晶溶剂(最重要的影响因素)
5、压力(析晶时的压力,压片时的压力)
6、搅拌
7、降温速度
8、湿度
9、研磨
10、干燥
多晶型对固体药物的影响
1、影响药物的稳定性
2、影响药物的溶解性
3、影响药物的吸收和生物利用度
4、影响药物的制剂处方和加工工艺(当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型)
多晶型药物的举例-历史的经验和教训
1、西咪替丁(国产晶型一直为无效晶型)
2、无味氯霉素(国产晶型一直为无效晶型)
3、阿德福韦酯(E型好于A型)
4、那格列奈(S好于H)
5、利福平(无定形差于亚稳性)
6、雅培的利托那韦
我们必须研究药物的晶型问题。
如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
新药研发过程
阶段Ⅰ
发现
阶段Ⅱ
早期开发
阶段Ⅲ
后期开发
阶段Ⅳ
批准上市
候选药物
临床研究申请
临床研究Ⅱb
新药上市申请
阶段Ⅰ—发现
1、主要目标:发现候选药物,进一步开发
2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度
3、避免使用非药用的盐形式
阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)
临床前
研究
临床Ⅰ期

研究
临床Ⅱa

期研究
临床研究申请
晶型筛选(针对工艺可用的溶剂)
盐的筛选
(结晶性能筛选)
系统全面的晶型筛选、确定晶型
Phase identification in process related solvents
晶型研究的策略及检测方法
原料药的合成
盐的筛选
晶型的筛选
过程优化
规模制备
1、单晶X-衍射(单晶)
2、X-射线粉末衍射(确凿证据)
3、拉曼光谱
4、DSC
5、红外光谱(苯乙阿托品的Ⅰ型和Ⅱ型,莫西沙星的A型和B型)
6、固体13C-NMR
7、熔点(更是不太灵敏)
8、偏光显微镜法
9、扫描隧道显微镜法
10、溶解度法(Cs-T曲线)
11、药物多晶型计算机辅组预测
各阶段CMC原料药批次制备的重点(晶型研究的举例)
参照化合物
使用最快捷的路线
最少的合理优化
如果需要可以使用柱层析纯化
千克级实验室批次(用途?药效、药代等研究?还是用于工艺的开发?还是用于毒理研究?)
原料成本可能会相当高
花时间来提高产率
主要是在最后期限前拿到足量的原料药
毒理测试批次(候选化合物)
主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意,动物可以提前饲养
投入时间来确定的制备产品理想的终态(盐、晶型等)
制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药进行,随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究
中试批次
占用昂贵的设备,因此需要优化成合理稳定的工艺
原料成本可能会非常大,因此需优化以达到预期的产量
低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划
最好在实验室解决任何工艺问题
生产批次
原料和中间体的高成本和高价值
产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响
竭力优化工艺细节
问题:产品的杂质谱在各阶段的要求?如果后期的杂质谱不同,是否要求重新开展毒性研究?如果要重新做毒性研究,产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质(含量?)要开展毒性研究?重新开展毒性研究的具体项目有哪些?各阶段的杂质要求?