Tyropeptin 硼酸肽类蛋白酶体抑制剂的分子对接, 三维定量构效关系及分子设计研究.pdf

报 2012 年第 75 卷 w2012004
研究论文
Tyropeptin 硼酸肽类蛋白酶体抑制剂的分子对接、三维定量构效关系
及分子设计研究
吕 娟 1梅虎1, 2* 谢江安 1潘显超1 张亚兰 1王青2
(1 生物流变科学与技术教育部重点实验室(重庆大学);2 重庆大学生物工程学院重庆 400044)

摘要作为第二代共价类蛋白酶体抑制剂,硼酸肽类抑制剂由于代谢稳定且具较高的蛋白酶体抑制活
性和选择特异性,已成为当前新型抗肿瘤药物的重点研究内容。本文以最近合成的 44 个 Tyropeptin 硼酸三肽
类蛋白酶体抑制剂为研究对象,采用共价距离约束对该类分子与蛋白酶体进行了分子对接研究。结果表明,该
类抑制剂与蛋白酶体的非共价相互作用主要以氢键和疏水作用为主,具体表现为:(1)硼酸基团的羟基与
ARG19、LYS33 和 GLY47 的氢键作用;(2)肽链骨架原子与 THR21、GLY47 和 ALA49 的氢键作用;(3)R1 基团
与 S1 口袋的疏水作用和氢键作用。基于对接构象,对上述分子进行了骨架叠合及随后的比较分子场分析
(CoMFA)SIA)。最优模型为包含氢键供体场、疏水场、氢键受体场以及
2 2 2
SIA 模型,其最佳主成分数、决定系数 r 、标准差 S、交互验证系数 q 以及外部预测 r pred 分别
为 3、、、 以及 。在以上研究基础上,以活性最高的 3C 和 6 号分子为模板,采用基于遗
传算法的结构搜索方法结合分子相似性评价函数对其侧链进行了优化设计。结合 Lipinski“5 规则”和最优
CoMSIA 模型活性预测结果,最终得到 5 个目标分子,其预测活性均达到纳摩尔水平。
关键词蛋白酶体抑制剂 Tyropeptin 硼酸三肽分子对接比较分子场分析比较分子相似性形状
指数分析分子设计

Molecular Docking, 3D-QSAR, and Molecular Design of Boronic Acid
Derivatives of Tyropeptin Inhibitors of 20S Proteasome
Lv Juan1, Mei Hu1,2, Xie Jiangan2, Pan Xianchao2, Zhang Yalan2, Wang Qing2
(1Key Laboratory of Biorheological Science and Technology (Ministry of Education);
2College of Bioengineering, Chongqing University, Chongqing 400044)

Abstract Recently, as the second generation of 20S proteasome inhibitors, peptide boronic acid derivatives
have received much more attentions due to their stable metabolism, strong inhibitory activity, high specificity, and low
toxicity. However, the structures of proteasome inhibitors are plex and flexible, which cause troubles for
structure-based drug design. In this paper, molecular docking was applied to mechanism study on 44 boronic acid
derivatives of tyropeptin inhibitors of 20S proteasome. The results showed that main non-covalent interactions
between boronic acid derivatives of tyropeptin and proteasome are as follows: (1) H-bond interactions between OH of
boronic acid group and ARG19, LYS33, and GLY47; (2) H-bond interactions between atoms of