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降低心脏hERG毒性.ppt

文档分类：医学/心理学 | 页数：约20页举报非法文档有奖

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先导化合物结构优选策略-H2基因编码的4个相同亚单位所构成的四聚体结构。主要功能区是hERG钾通道的电压传感器;hERG钾通道的中心疏水孔道;hERG钾通道属于电压门控型离子通道。因QT间期延长而撤市的药物药物类别药物名称撤市年份钙通道阻滞剂普尼拉明1988利多***嗪1989特罗地林1991抗组***药特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病药舍吲哚1998***哌利多2001硫利达嗪2005喹诺***类抗生素格帕沙星1999胃肠动力药西沙必利2000阿片类药物***2003右丙氧芬2010左醋美沙朵2001镇咳药***丁替诺2007药物引起心脏毒性的原因1正常的心电图2阻断心脏的快速延迟整流电流(IKr),造成心脏动作电位时程中QT间期延长,进而诱发尖端扭转性室性心动过速(TdP),严重时可引起突然死亡。,在整个动作电位时起到了重要作用。药物心脏毒性的机制1直接抑制hERG钾通道2阻碍hERG钾通道蛋白转运3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运从而降低IKr,影响心肌动作电位复极化,进而诱发TdP,严重时造成突然死亡。临床上主要表现为心电图(ECG)上QT间期延长。解决办法药物的脂溶性和芳香性与hERG抑制活性密切相关。降低药物的脂溶性可以有效的降低药物的hERG抑制活性降低脂溶性引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰***等);或将氨基替换为酰***、磺酰***;***策略改变构象;增加分子刚性构象限制降低脂溶性引入F原子

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