高等药物化学选论.ppt

高等药物化学选论.ppt计算机辅助药物设计及虚拟筛选药物设计有机合成新药发现结构测定药理研究内容提要新药研发一般过程二三计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计的基本原理四常用的分子对接软件一五致多奈哌齐分子对接模型*DrugDiscoveryandDevelopment2-3years3-poundsAndOptimization2-3years2-3yearsCyclelength:10-12yearsHighinvestment:US$500-1000million,20%increaseperyearHighrisk:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit?RandomScreen10,000~20,poundsDrugCandidatesMarketclinicalStudy(phaseI,II,III,Ⅳ)Pre-clinicalStudy*计算机辅助药物设计及虚拟筛选组合化学和高通量筛选生物与化学信息学(数据库学)基因组、蛋白质组化学生物学药物候选物加速计算机辅助药物设计药物设计中最基本的原理是锁钥模型(EmilFischer)和诱导契合学说(DanielKoshland)即药物在体内与特定的靶标作用,并引起靶标分子的结构和功能的变化静电相互作用氢键相互作用疏水相互作用计算机辅助药物设计方法间接药物设计直接药物设计2D-QSAR3D-QSAR从头设计方法数据库搜寻现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的二维定量构效关系(2D-QSAR)Hansch分析(1962)log1/C=alogP+bEs+ρσ+dHansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章,成为QSAR发展历史中的里程碑。Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始,也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。先导化合物首批化合物拟合Hansch方程测定活性计算理化性质和参数获得影响因素定量设计第二批化合物并预测活性结构修饰和改造Es=log(KS/KH))σ=log(Kx/Kh)logP=log(Coil/Cwater)parativeMolecularFieldAnalysis(比较分子场分析)描述符是分子周围的化学环境,包括静电,立体,氢键,疏水场pKi=B(D1)+C(D2)++...APLS三维定量构效关系(3D-QSAR)假想受点点陈示意图*分子对接方法锁匙原理的直接应用虚拟筛选(VirtualScreening)验证新先导结构的有效途径