糖尿病性神经病.ppt

糖尿病性神经病的生化代谢的障碍与发病机制蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科(200040)糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神经生化代谢异常。主经叙述与治疗相关的内容神经营养物、轴突转运和基因表达受损蛋白和脂肪氧化和亚硝基化过氧化物累积细胞内蛋白糖基化细胞外基质和血浆蛋白糖基化GSSG还原酶抑制微小血管阻塞和缺血糖尿病性激素应激和非神经元脂肪分解VEGFTGG-βNF-KB基因过表达NADPH氧化酶过多血流减少,动脉硬化血管阻塞和周围炎症反应受其介导的反应半衰期延长腺粒体呼吸NADPHNADP+ADHNAD+NADHoxidasePAI-1TGF-βAGEreceptoractivationPAI-1血浆原性激活抑制因子-1氧化应激和糖尿病神经病大量氧化物或活性氧累积(ROS)包括(●O-)、(●OH-)、H2O2、一氧化氮结果抑制重要的糖酵解中磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)。然后使葡萄糖、6磷酸果糖2-磷酸甘油醛(AGE)前体大量增加造成恶性循环。线粒体功能紊乱由于氧化应激、神经生长因子和胰岛素缺乏。损害线粒体导致神经元能量代谢障碍;膜通透性增加,膜小孔开放释放出细胞色素C,诱发凋亡因子;改变线粒体膜去极化和钙浓度;影响感觉神经元中位于线粒体的胰岛素受体。神经营养因子(NGF)、neurotrophin-3(NT-3)、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因子减少造成神经病。神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞体,促进神经元的生长功能,但由于逆向轴索转运受累,此作用减少,不利于神经再生。神经生长因子的缺乏,神经再生障碍在动物实验中BDNF影响感觉神经的发育和功能,也营养运动神经元。在糖尿病鼠坐骨神经中BDNF和TrKB均减少。BDNF与TrKB有高度亲和力。在失神经支配的传入神经纤维肌梭上有TrKA、TrKB、TrKC受体。TrKB受体与其它2受体重叠。Sinicropi等(2001)亚临床神经病患者皮肤中NGFmRNA、BDNFmRNA、NT-3mRNA、GDNFmRNA减少。在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记的亮氨酸变成蛋白减少40%。神经蛋白合成减少所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在核周体中,然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。轴突转运(axonaltransport)指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输,分为慢转运和快转运。~20mm/d速度,从胞体向轴突终末的单向顺行运输。按运输速度分为三类:慢成份a、慢成份b和慢成份c。转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括:微管蛋白、神经丝蛋白和肌动蛋白,以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。快转运转运速度为20~400mm/d,包括从胞体内轴突末端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。按运输物质不同也有快慢之分:转运的物质包括:膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、酶、营养因子等。、微量蛋白(αβ)神经丝三聚体等延缓慢成份a比慢成份b损害更严重。慢成份a可减慢60%,损害有自限性顺行快转运不影响乙酰胆碱脂转移酶,各种神经生长因子,6-磷酸果糖激酶减慢不影响的物质:乙酰胆碱酯酶去甲肾上腺素:DA-β-羧化酶Na+-K+-ATP酶增速物质:P物质生长抑素