多芳基取代蝶啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性.doc

虿多芳基取代蝶啶类化合物的合成蒆及其抗肿瘤活性膄黄金凤马林芄*基金项目中山大学化学与化工学院第三届创新化学实验基金项目(批准号:02003)资助羁第一作者黄金凤(1979年生),女,中山大学化学与化工学院材料化学专业99级袆指导老师马林Email:******@,广州510275聿摘要合成了一系列新的多芳基取代蝶啶类化合物,结构已经元素分析、IR,1HNMR和MS等确定。采用MTT法对这些化合物进行了体外的抗肿瘤活性测试,结果表明,它们对几种肿瘤细胞株都具有较好的抑制活性。它们可能是通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)或其它叶酸依赖性酶而起抗肿瘤作用。蕿蚅关键词蝶啶合成抗肿瘤活性二氢叶酸还原酶(DHFR)膃蒂蝶啶(Pteridines)是一种动物色素的总称,它们都具有一个嘧啶并吡嗪环(图1-a)的母体结构。最早是由英国科学家Hopkins于1896年从菜粉蝶的翅部获得的,因此被称为蝶啶。肈蝶啶类化合物广泛地存在于生物体中,例如叶酸(图1-b)。叶酸是天然生长素,是核酸生物合成的代谢物,也是红细胞发育生长的重要因子[1],它参与由丝氨酸到甘氨酸,高半胱氨酸到甲硫氨酸的生物转化。正因为如此,叶酸成为引起药学界高度兴趣的有效结构形式。从上世纪50年代起,蝶啶类抗肿瘤药物引起了人们的高度重视。如最具代表性的甲氨蝶呤(MTX)[2](图1-c)。莅羁图1一些蝶啶化合物的结构薀蒈MTX虽然是50年来唯一广泛应用于临床的叶酸拮抗剂类抗肿瘤药,但是它的细胞毒作用缺乏选择性,毒性大,抗瘤谱窄,并且抗药性严重。为此,本文在以往研究工作的基础上,在蝶膆羂啶的2位引入亲脂性的芳香基团,6位引入氮芥结构,设计并合成了几个新的蝶啶类化合物(Ⅰ~Ⅲ),并对它们进行了抗肿瘤活性体外筛选实验。结果显示它们对几种肿瘤细胞株都具有较好的抑制活性。它们可能是通过抑制DHFR或其它叶酸依赖性酶而起抗肿瘤作用,进一步的研究还在进行之中。蚈这类蝶啶化合物的具体合成路线如图2所示[3]。袇袆图2肃肁其中嘧啶部分和苯乙***部分的合成如图3所示[4-10]。、4-***苯甲脒盐酸盐、4-***苯甲脒盐酸盐、丙二***、2-***吡啶、MTT(溴化-3-(4,5-二***-2-噻唑基)-2,5-二苯基四氮唑)等均购自美国Aldrich公司,CT-DNA购自华美生物工程公司,其余试剂及溶剂均为国产市售分析纯,未进一步处理。葿熔点用北京泰克仪器公司的双目镜XT-4型显微熔点测定仪测定(温度计未经正),红外光谱Bruker公司的EQUINOX55型红外仪测定(KBr压片),核磁共振谱用VarianUnityINOVA500型核磁仪测定(TMS为内标,CDCl3或CD3OD或d6-DMSO为溶剂),质谱用VGZAB-HS质谱仪测定(FAB),***及其银盐(1)的合成[4]羃在一500mL烧瓶中加入25g()丙二***,30mL水,120mL冰醋酸,在冰盐浴冷却(约-10℃)并搅拌下分批加入50g()NaNO2,(反应温度控制在0~10℃之间)。加完后继续在5℃以下搅拌反应4h,得到橙红色溶液。搅拌下慢慢往此溶液中