抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则.docx

羀蒅肇Forpersonaluseonlyinstudyandresearch;mercialuse膅羃芃蚀薇膂抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则芃蒂羈蒁蚈蒈一、概述蚆袁羅临床试验终点(EndPoint)服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中,早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性,如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益,例如生存期延长或症状改善等。膁莅袁用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域,生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代,通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR)为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里,逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据,如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。螄芁羈当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时,在一定条件下可采用替代终点(SurrogateEndPoint)支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下,申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益,或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究,则国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)可将该药物从市场中撤出。羂蒇蚅本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考,以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究,新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。膆羄莃二、关于临床试验终点的一般性考虑莈薈蚀本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨,并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期(Disease-FreeSurvival,DFS)、ORR、pleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。芅莃肈表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点虿蒈蒇OS袄蚁薂需随机研究荿芆蒂盲法不是必须的膆膁芈广为接受的临床获益直接衡量方法肀芇袈易于测量莅螄芄可精确测量袀莈芀可能需要大型研究蒃芄莈易受交叉治疗和后续治疗的影响薁膆芈包括非癌症死亡膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点螅蚃螂症状终点莁芇芃随机盲法研究羄肂蒈患者临床获益的直接感受肁艿莅盲法通常难以进行芆薂螈数据缺失和不完整情况较普遍袂肆芆小变化的临床意义不清楚莄羁螂多元分析芈膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点***肀缺乏经过验证的测量工具薃莀蒀DFS肈腿肅需随机研究袅肄袁首选盲法研究蝿羆蒁推荐进行盲态审查薂肁袈与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短肇薆袄并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标羄蒁羁非精确测量,存在评价偏倚,特别是在开放性研究中螈蚇袂不同研究存在不同定义膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点肂袀薀ORR薈蒄袇可用单臂或随机研究莅艿肁比较性研究中首选盲法芈蒆罿推荐进行盲态审查蒃蝿肈可在单臂研究中评价聿薇蚆与生存研究相比,可较早并且在研究规模较小的研究中评价蚂蒂膁有效性归因于药物,而非疾病的自然进程蝿莄莀不是临床获益的直接测量羄袂螀不是对药物活性的综合测量薀莆蒅受益仅局限于患者亚组肂芁蒅CR羆蒇螁可用于单臂或随机研究薃膀薅可在单臂研究中评价芇莇芆并非全部病例获益的直接测量膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点蒅蚀芇比较性研究中首选盲法螆芅蒈推荐进行盲态审查蒇莆膁持续完全缓解可表明临床获益蚁蕿罿与生存研究相比,可较早并且在研究规模较小的研究中评价肄羈蚅不是对药物活性的综合测量羇膅薂受益仅局限于患者亚组膂蚂莇PFS(包括全部死亡病例),或TTP(进展之前发生死亡病例被“删失(censor-ed)”)螈芆羅随机研究薅蚃薁腿与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短艿膄荿薇不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标虿膈莆肆终点莃袃肅研究设计衿莇蚃优点螅节膈缺点肁螅首选盲法蒈