氘标记药物准品依巴斯汀及羟基依巴斯汀的合成.pdf

南京航空航天大学硕士学位论文
摘要
依巴斯汀是由西班牙 Almirall 公司开发的第二代抗变态反应药物,属于氧哌啶类长效、非
镇静型组*** H1 受体拮抗剂,临床上主要用于过敏性鼻炎和特发性荨麻疹等疾病的治疗。经人体
肝脏代谢后,依巴斯汀将转化为两种主要代谢产物:羟基依巴斯汀和去烷基依巴斯汀。其中只
有羟基依巴斯汀具有生理活性,能在人体中继续参与代谢过程。由此可见,羟基依巴斯汀是依
巴斯汀最重要的人体初级代谢产物,它成功合成将有助于依巴斯汀的药理研究,其本身甚至可
能发展成为一种新的药物。本课题是在成功合成依巴斯汀和羟基依巴斯汀的基础上,合成了氘
标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀。目前,有关氘标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀的合
成尚无报道。它们的成功合成将会填补这一合成领域的空白,同时也为合成其他氘标记药物标
准品提供了宝贵的参考。
本课题设计的合成路线先是以氘代苯为起始原料,经三步反应合成重要的氘代中间体——
二苯溴甲烷-d5 (化合物 4):氘代苯经付克酰基化反应生成化合物 2,化合物 2 经钯碳催化加氢反
应生成化合物 3,化合物 3 在微量 BPO 的引发下和 NBS 反应生成化合物 4。
氘代依巴斯汀富马酸盐的合成:叔丁基苯和 4-***丁酰***经付克酰基化反应生成化合物 5,
化合物 5 和 4-羟基哌啶发生 SN2 亲核取代反应生成化合物 6;然后化合物 6 和化合物 4 在甲苯
中回流反应生成化合物 7;最后化合物 7 在乙醇溶液中和精确称量的等当量富马酸生成目标产
物 8——依巴斯汀-d5 富马酸。
氘代羟基依巴斯汀的合成:以 DMSO 为溶剂,苯乙***和硫酸二甲酯在强碱性条件下反应生
成化合物,随后化合物在碱性条件下水解生成化合物;化合物和甲醇经酯化反应生成
化合物,化合物经硼氢化钠还原生成化合物;然后对化合物进行羟基保护,即和醋
酸酐在 10~20°C 温度条件下发生酯化反应生成化合物;化合物和 4-***丁酰***经付克酰基
化反应生成化合物 14,化合物 14 和 4-羟基哌啶在***中 70℃回流反应生成化合物 15;化合物
4 和化合物 15 经缩合反应得到化合物 16。最后,化合物 16 经水解反应得到目标产物——羟基
依巴斯汀-d5。



关键词:氘标记,抗变态反应药物,依巴斯汀,代谢产物,合成
I
氘标记药物标准品依巴斯汀及羟基依巴斯汀的合成
Abstract
Ebastine, developed by Almirall Inc., is a selective histamine H1-receptor antagonist and belongs
to second generation of nonsedating H1-antihistamine. It’s a potent treatment for allergic rhinitis and
chronic idiopathic urticaria, as well as some other anaphylaxis diseases. Ebastine undergoes
extensively sequential metabolism in human body and the major primary metabolites identified are
hydroxyebastine and desalkylebastine, while only hydroxyebastine has biological activity. As the most
important metabolite, hydroxyebastine could be used in clinical research of ebastine and has the
potential of developing to a new drug.
This research focused on the synthesis of deuterium-labelled ebastine and deuterium-labelled
hydroxyebastine on the basis of relative literatures. The essful synthesis of deuterium-labelled
ebastine and deuterium-labelled hydroxyebastine could fill the vacancy of this synthesis area and also
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