老年性痴呆（alzheimer’s disease, ad）治疗进展.doc

老年性痴呆(Alzheimer’s disease, AD)治疗进展
老年性痴呆(Alzheimer’sdisease,AD)治疗进展
随着人类平均寿命的逐年增加,老年期痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一,其发病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆症可分为老年性痴呆(阿尔茨海默病,Alzheimer’sdisease,AD)、血管性痴呆(VD)和混合型痴呆等,其中约70%为阿尔茨海默病。老年性痴呆是一种慢性精神致残及致死性疾病,美国等发达国家老年性痴呆在老年人死因中仅次于心脏病、肿瘤和中风,占居第四位。专家们预言,本世纪危害人类健康的第一杀手将是老年性痴呆。下面简述其发病机理,并对其治疗方面的进展情况进行部分综述。,老年性痴呆的发病机理包括:(1)AD相关基因突变及多型性:至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关,即21号染色体的淀粉样蛋白前体(APP)基因;14号染色体的早老素基因(PS-1);1号染色体的早老素2基因(PS-2)和19号染色体的载脂蛋白E(APOE)4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关;APOE基因与迟发型家族性AD有关,与散发性AD也有一定关系;PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较为常见。(2)神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常:神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死,前者主要是“死亡基因”表达增加所致,后者来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确定,死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞,其元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。当细胞内的钙离子持续升高并同时存在自由基时,会出现恶性前馈(feed-forward)循环,即Ca2+加速自由基的生成,或反过来,自由基增加胞内钙离子的堆积。(3)A
D与细胞凋亡:神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停止分化的细胞,起凋亡机制可能与其他类型细胞不完全相同。对AD病人来讲,至少有两种凋亡信号:①神经营养因子或靶缺乏;②β-淀粉样蛋白(βA)。细胞凋亡的主要调控因素有:①钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍。②参与细胞凋亡的酶——蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。③细胞因子。另外,目前分子生物学方面对于老年性痴呆的发病机理有一些学说[4]:胆碱能学说;病毒学说;瀑布假说(CascadeHypothsis);炎症学说;凋亡学说;细胞周期异常学说;基因突变学说;谷氨酸能假说;糖皮质激素假说;蛋白质突变学说;淀粉样蛋白学说;代谢缺陷假说;兴奋毒性和氧化应激假说等。[5],补充胆碱和卵磷脂的目的是为了增加乙酰胆碱的合成,但到目前为止众多的临床试验结果并不令人满意。(Ach)促释放剂 ondansetron是5-HT3选择性阻滞剂,能增加体外大脑皮层突触体乙酰胆碱的释放。但临床研究结果并不支持ondansetron治疗能改善大脑皮层胆碱能功能的推测。其他促乙酰胆碱释放剂还包括:linopirdine、HP184、S-8510、KW-6055、indoloxaxine、denbufylline、JO1784、Thioperamide、zacopride、JTP-2942、montirelin、posatirelin、BIBN-99、ABT-148、4-氨基吡啶、氨基乙醇、芳基脲、东莨菪碱等。其中KW-6055促乙酰胆碱释放与神经元激活有关,目前该药处于临床前研究阶段;zacopride与ondansetron一样,同属5-HT3选择性阻滞剂;montirel
in能增加胆碱的摄取或提高Ach的代谢,现在它正处于临床试验阶段;S-8510为苯二氮卓类部分逆转激动剂,它能促进Ach的释放及高亲和性胆碱的摄取,有望用于轻至中度痴呆的AD患者。***能及递质替代药物如zimeldine、tryptophan、alaproclate和m-chlorphenylpiperazine能提高5-HT3功能,但研究结果发现其作用很微弱。生长抑素、阿片类、ACTH及精氨酸-加压素也未证实其效果。另外,促甲状腺素释放激素的衍生物TTP2942、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂也具有促ACh释放作用。(ChEI)能减少乙酰胆碱的降解,是目前最为成功的胆碱能增强剂。非选择性胆碱酯酶抑制剂包括四氢氨基丫啶(tacrine,tetrahydroaminoacrine,THA)、四羟氨基丫啶(velnacrine)、毒扁豆碱(physostigmine)等,其作用时间较短,前两者肝毒性大。庚烯毒扁豆碱(hetylstigmine)、加兰他敏(Galan