(g)利用模式动物研究分析遗传性出生缺陷的发生机理.doc

项目名称:利用模式动物研究遗传性出生缺陷地发生机理首席科学家:孟安明清华大学起止年限::教育部一、研究内容大规模诱变产生神经系统和心脏发育突变体并定位突变基因果蝇、斑马鱼和小鼠都适于进行大规模诱变研究,我们将通过ENU诱变技术、P-转座子插入诱变技术、反转录病毒插入诱变技术创造大量地神经系统和心脏发育突变体,,用斑马鱼筛选头部和心脏发育缺陷地突变体,(包括伴生性其它缺陷)进行详细地分析,,检测相关已知基因地表达谱是否发生改变;利用差减杂交、mRNA差异显示、DNA芯片、质谱分析等技术发现在突变体胚胎和正常胚胎中差异表达地新基因;利用酵母双杂交、亲和层析等技术寻找与突变基因编码产物互作地新因子;通过报告基因系统、、甚至新地信号通路,、可能与TGFb、Wnt和Fgf信号通路相关、而在相关组织器官发育中地功能不明确地基因,利用动物基因敲除技术、靶基因选择诱变技术和转基因技术等研究它们地生物学功能;本项目筛选出地新基因(包括人和动物地),从分子水平上更深入地了解神经系统和心脏发育地机理,;选择可引起模式生物神经系统或心脏发育缺陷地基因,通过基因信息学方法查寻人类同源基因,用这些基因作为候选基因,,比较正常流产胎儿和死亡畸形胎儿基因表达差异,寻找出在相关组织中特异表达地一些功能未知基因,、预期目标总体目标:出生缺陷是影响我国人口素质地一个重要因素,、斑马鱼、果蝇地取材及遗传操作性地优势,以在我国高发地神经系统缺陷和先天性心脏病为主攻方向,一方面高通量筛选建立出生缺陷地动物模型,发现在神经管形成和分化及心脏发育中起重要作用地新地信号通路和新地基因,深入了解它们发挥其功能地分子机制和调控网络,推动我国发育生物学学科地发展;另一方面结合临床样品,分析它们与出生缺陷地关系,从而更全面、系统地认识神经系统缺陷和先天性心脏病地分子基础,为我国地人口出生缺陷研究提供新地理论、检测技术和个性化预防措施;促进我国在人口出生缺陷研究领域与国际前沿接轨,形成能够持续进行创新性研究地能力;取得一批重要地、具有独立知识产权地研究成果,在国际同类领域占有一席之地;同时培养一批高水平研究人才,:收集大量地神经系统缺陷和先心病患者家系样本,定位5-10个突变基因,、斑马鱼、果蝇地诱变筛选和功能研究技术平台,建设我国地这几种模式动物地遗传资源库;、大规模诱变地正向遗传操作,创造150-200个先天性心脏病、神经系统缺陷地动物模型;结合反向遗传学操作,、神经系统缺陷地动物模型,进行基因相互作用调控网络地分析,发现几条新地信号通路,并由此获得更多地新基因,(IF>3)上发表论文80-100篇,并争取在Nature、Science、Cell上发表2-3篇论文,,培养一批博士研究生(50-80人)、硕士研究生(30-50)和博士后研究人员(>30)dvzfvkwMI1三、研究方案(一)总体思路和技术路线 本项目地中心学术思想是充分利用模式动物地优势,从分子、细胞和个体水平阐述早期神经系统和心脏等发育过程地基因调控网络,了解各节点地失控与神经系统发育缺陷和先天性心脏病地关系,着眼于相关出生缺