细胞焦亡.doc

细胞焦亡2001年,cookson等首次使用pyroptosis来形容在巨噬细胞中发现caspase-1依赖的细胞死亡方式。细胞焦亡(pyroptosis)的发现并证实是一种新的程序性细胞死亡方式,其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1),并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。迄今为止,已经证实弗氏志贺氏杆菌、沙门氏杆菌、李斯特杆菌、绿脓杆菌、弗朗西斯氏菌属、嗜肺性军团杆菌以及叶尔森杆菌均可诱导巨噬细胞产生caspase-1依赖的细胞死亡方式。研究发现,caspase-1依赖的细胞死亡方式不仅存在于单核巨噬细胞系,还存在于树突状细胞等其他细胞中。诱导细胞产生caspase-1依赖细胞死亡的刺激原也不仅局限于病原体,一些非生物性的刺激源,如损伤相关模式分子(danger/damageassociatedmolecularpattern,DAMP)、缺血坏死的产物等也可诱导细胞caspase-1依赖的细胞死亡。此后,科学家们发现细胞焦亡本质上是由GSDMD(gasderminD)蛋白介导的细胞炎性坏死,与多种病理生理过程紧密相关。一旦发生,GSDMD蛋白的N-端高聚并与脂类结合,在细胞膜上形成孔洞,细胞逐渐膨胀至细胞破裂,最终大量细胞内含物如IL-1β释放,激活强烈的炎症反应。研究表明,细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展,并发挥重要作用。对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。:细胞焦亡在肿瘤化疗中发挥重要作用doi:,一篇发表在国际杂志nature上的研究报告中,来自北京生命科学研究所的邵峰院士课题组报道发现细胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。该蛋白在肿瘤化疗药物的作用下,通过caspase-3的切割作用获得活性,诱导肿瘤细胞的细胞焦亡,并在化疗药物对正常组织的毒副作用中扮演重要角色。此前邵峰院士已经发表了有关文章证明GSDMD蛋白在细胞焦亡中的重要作用,此次,他们关注的是与GSDMD属于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白,斑马鱼中的GSDME蛋白与人中的有50%的相似性,说明GSDME介导的细胞焦亡在进化上是保守且重要的。进一步实验证明,GSDME在TNFa和CHX的诱导下,被caspase-3特异性的切割D270A位点而断成两部分并获得活性。断裂后的GSDME蛋白的N端蛋白具有打孔活性,能插入细胞膜形成孔洞,从而引发细胞焦亡,若突变切割位点D270A,则不能实现细胞焦亡。此外,在caspase-3缺失的细胞中,细胞可通过caspase-7的激活进入细胞凋亡,而不是细胞焦亡。接下来研究人员进一步探究了在肿瘤的化疗药物引起的细胞死亡中,GSDME介导的细胞焦亡是否发挥了作用。人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和人恶性黑色素瘤MeWo细胞具有GSDME较高水平的表达,在Topotecan,Etoposide,Cisplatin等化疗药物作用下,细胞发生明显的细胞焦亡而不是细胞凋亡,说明GSDME作为抑癌基因有望成为临床治疗的新方向。然而在大部分肿瘤细胞中,由于启动子区的DNA***化,GSDME的表达往