药物化学重点简答题.doc

2-1、巴比妥类药物的一般合成方法中,用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时,当两个取代基大小不同时,应先引入大基团,还是小基团?为什么?并用化学反应式写出异戊巴比妥的合成路线。答:当引入的两个烃基不同时,一般先引入较大的烃基到次***上。经分馏纯化后,再引入小基团。这是因为,当引入一个大基团后,因空间位阻较大,不易再接连上第二个基团,成为反应副产物。同时当引入一个大基团后,原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大,也便于分离纯化。2-2、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质?答:1,呈弱酸性,巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰***互变异构,故呈弱酸性。2,水解性,巴比妥类药物因含环酰脲结构,其钠盐水溶液,不够稳定,甚至在吸湿情况下,也能水解。3,与银盐的反应,这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与***银溶液作用,先生成可溶性的一银盐,继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4,与铜吡啶试液的反应,这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构,能与重金属形成不溶性的络合物,可供鉴别。2-3、为什么巴比妥C5次***上的两个氢原子必须全被取代才有疗效?答:未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小,酸性较强,在生理pH时,几乎全部解离,均无疗效。如5位上引入两个基团,生成的5,5位双取代物,则酸性大大降低,在生理pH时,未解离的药物分子比例较大,这些分子能透过血脑屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。(一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效)2-5、巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系?答:巴比妥药物作用时间长短与5,5双取代基在体内的代谢过程有关。取代基为支链烷烃或不饱和烃基时,如为烯烃、环烯烃,可能在体内易被氧化破坏,从而构成作用时间短的催眠药;如取代基为较难氧化的饱和直链烷烃或芳烃,一般为作用时间长的催眠药。2-6、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答:镇静催眠药在上个世纪60年代前,主要使用巴比妥类药物,因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒,在60年代苯并氮卓类药物问世后,使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类药物的选择性高、安全范围大,对呼吸抑制小,在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并搂卓,但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合,具有强镇静作用,没有肌肉松驰和抗惊厥作用,不会引起反跳和戒断综合征,被滥用的可能性比苯并氮卓小,故问世后使用人群迅速增大。第三章3-71、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应?若将氮上取代的***换成异丙基,又将如何?答:氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对α受体和β受体作用的选择性。当氮上***取代时,即肾上腺素对α受体和β受体均有激动作用,作用广泛而复杂,当某种作用成为治疗作用时,其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏,使心收缩力加强,心率加快,心排出量增加,收缩血管,升高血压,舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。毒副反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将***换作异丙基即为异丙肾上腺素,为非选择性β受体激动剂,对α受体几无作用,对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。3-72、苯乙醇***类肾上腺素受体激动剂的b碳是手性碳原子,其R构型异构体的活性大大高于S构型体,试解释之。答:苯乙醇***类与肾上腺素受体相互结合时,通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配,对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求,实现上述三点结合,而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生改变,与受体只能有两点结合,即氨基、苯环及其上酚羟基,因而对受体的激动作用较弱。3-73、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应?为什么?第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点?答:经典H1受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用,可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚,有人认为这些药物易通过血-脑脊液屏障,并与脑内H1受体有高度亲和力,由此拮抗脑内的内源性组***引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择