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2型糖尿病胰岛素信号转导途径
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【摘要】胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号途径,最终到达效应器,产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。
【关键词】 2型糖尿病;胰岛素;信号转导
基金项目:天津市卫生局课题(编号:2005063)
2型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM),其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。因此,研究2型糖尿病的胰岛素信号转导[1]具有重要意义。
1 胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS)
胰岛素受体(IR) 与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的第一步。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键结合的异四聚体。α亚基对β亚基有调控作用,胰岛素一旦与α亚基特异性结合,后者抑制β亚基的作用即解除,酪氨酸激酶被活化[2]。
胰岛素受体底物蛋白(IRS) IRS分子是胰岛素信号系统关键的介导者[3]。研究表明, IRS家族包括4种异构体蛋白, IRS1~IRS4。IRS蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白,介导IRS和IGFI等多向性细胞信号传导效应[4],避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用IRS蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节[5]。
IRS1 IRS1是一种分子量为185kDa的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS1的N端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)结构域,后者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外IRS1还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)的结构域,后者可与酪氨酸磷酸化的IR结合,传递胰岛素的信号[6]。IRS1介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪3个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起T2DM[7]。
IRS2 IRS2是一种190kDa的蛋白质,在肝脏和胰腺β细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与IR结合后, IR的β亚基近膜区Tyr自身磷酸化并与IRS2结合,IR上激活的PTK催化IRS2上多个Tyr磷酸化,为下游含SH2区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS2还可以将IGFI、白介素(ILs)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNFα)等细胞因子的受体和信号通路连接起来,此信号通路中介INS/IGFI刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS2缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。
IRS3 和IRS4 IRS3的分子量较小,仅为60kDa,只分布于脂肪细胞中。IRS4的分子量较大,为160kD