再论细菌内毒素限值的确定.doc

再论细菌内***限值的确定中国药品生物制品检定所北京100050王思理张国来蔡彤国家药典委员会北京100061王平张莜红中国药典2000年版已经正式出版,并将于2000年7月1日正式执行。细菌内***检查法应用指导原则及附件细菌内***定量检测法(动态浊度法和显色基质法)均被列入新版药典。指导原则中对细菌内***限值的确定有非常明确清楚的规定:"细菌内***限值的确定药品、生物制品的细菌内***限值(L)一般按以下公式确定:L=K/M式中L为供试品的细菌内***限值,以EU/ml、EU/mg、EU/u表示。K为按规定的给药途径,人用每公斤体重每小时最大可接受的内***剂量,以EU/(kg·hr)表示。注射剂,K=5EU/(kg·hr);其中放射性药品注射剂,K=/(kg·hr);鞘内用注射剂,K=/(kg·hr)。M为人用每公斤体重每小时最大剂量,以ml/(kg·hr)、mg/(kg·hr)、u/(kg·hr)表示,人均体重按60kg计算,注射时间小于1小时,按1小时计算。按人用剂量计算L值时,如遇特殊情况,可根据生产和临床用药实际作必要调整。应该说,今后国内对细菌内***限值(L)的确定可以统一了。然而,从目前发表的文章和笔者审核的成果报告等都发现在药品的细菌内***检查法建立时对关键性的细菌内***限值(L)的确定尚存在不少问题。主要问题是对"M为人用每公斤体重每小时最大剂量"作了如下的解释:其一、把最大剂量解释成"热原检查法剂量"。例如:"注射用硝普钠中细菌内***的检查注射用硝普钠的内***限值(L):根据药品内***限值的计算方法,K=,注射用硝普钠热原检查剂量M=1mg/KgL=K/M=()/(1mg/Kg)=5EU/mg。显然,我们不能把热原检查剂量当作人用最大剂量。查阅美国药典24版(2000)规定的硝普钠和注射用硝普钠的细菌内***。本例比美国严了10倍左右。其二、把最大剂量解释成"每小时的人用量的f倍"。例如:"无热原剂量者,按以下公式计算:L=K/(fM)f为安全系数,一般为3-10(因为热原检查建立一般为临床一次用量的3-10倍)。例如,中国药典规定硫酸镁注射液每小时的人用量为25mg/Kg,按公式计算其细菌内***限值为:L=K/(fM)=()/(4×25mg/Kg)=。显然,人用每公斤每小时最大剂量在本例中就应使用中国药典规定的每小时的人用量,而不是它的4倍。其三、把最大剂量解释成"热原剂量或人用最大剂量。上述解释似乎对了一半即"人用最大剂量",但是在实际计算时,又提出:"L值按下式确定:L=K/(fM)式中,f为安全系数,一般为3-10(因为热原检查剂量一般为临床一次用量的3-10倍)。例如:注射用头孢哌***钠,其热原检查剂量M=1ml/Kg(浓度Co=100mg/ml),或M=100mg/Kg。L=K/M=()/(1mg/Kg)=5EU/mg。或()/(100mg/Kg)=。显然,本例所说人用最大剂量实际上也是热原检查剂量。查阅美国药典24版(2000)规定的头孢哌***钠(注射液)细菌内***的限值L=。本例比美国严了4倍左右,造成4倍的差异笔者认为是由于f=4倍所致。其四、把最