特殊药物的生物等效性评价.docx

发布日期栏目化药药物评价>>综合评价标题特殊药物的生物等效性评价作者杨劲[1]张玉琥部门化药药学二部正文内容     1、引言     为指导药品研发,世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则,这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类,是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序,FDA将评价指标按如下分类[1]:     ①icendpoint     ②药效动力学终点指标Pharmacodynamicendpoint     ③临床终点指标Clinicalendpoint     ④体外终点指标Invitroendpoint     其中,药代动力学终点指标最为常用,目前通用的评价方法是置信区间法,当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间(90%CI)在80-125%内时,受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当,视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时,这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、Cmax、Tmax,可以额外报告终端消除速率常数λz和t1/2;在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中,这些参数包括AUC(0-τ)、Cmax,ss和Tmax,ss[2]。     但是,上述指导原则并不能适用于所有药物,例如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特殊药物的生物等效性评价,在检测对象、试验设计(包括剂量选择)、试验控制、评价指标等的选择上,各自存在特殊性,各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则,而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如下:     2、特殊药物的生物等效性研究           原则上,评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度,因为相对代谢物的Cmax而言,母体化合物的Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3]。但是,当药物的代谢物具有生物活性时,以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测[3]:     1)母体药物在生物基质中的浓度过低,无法被准确测定时,例如前体药物的吸收。此种情形下,生物等效性的评估以代谢物的浓度数据为依据,即受试药物和参比药物的代谢物的AUC0-τ、Cmax几何均数比的90%CI应在80-125%内。这可能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。如坎地沙坦酯片[4,5]、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研究。     2)药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成,对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。如维拉帕米、地***雷他定、洛沙坦[6]等。此时建议同时测定母体和代谢物的浓度。与前体药物不同,此种情况下,代谢物的浓度数据仅作为参考,生物等效性的评估依据依然为母体药物的浓度数据,并计算置信区间。          内源性药物(如氨基酸、蛋白、脂类、激素等)的生物等效性评价需要注意的问题较多,某些问题仍存在争议并亟待解决。          对于内源性药物,由于体内存在一个基底值,进行生物等效性时,应首先进行基线校正,以纠正本底水平引起的偏差。具体的校正方法,视药物不同而不同。给药后,如果药物的浓度水平远远高于基底值,可以不需要基线校正,但这种情况比较少。     一般的校正方法为,在给药前测定该物质的初始浓度,在给药后再测定该物质的浓度,计算两者之差,即为药物产生的净浓度。以校正后的药代动力学参数为基础,计算两种制剂的几何均值比,并计算90%置信区间。初始浓度通常取给药前空白样品浓度。如左甲状腺素钠[7],以给药后的实测浓度值减去给药前0h、、。具有昼夜节律特点的内源性药物,如激素类药物,可以采用点对点的校正。即在与给药后相同的采血时间点上,对服药前药物的基线水平予以测定,以给药前后相应时间点的浓度差作为药物产生的净浓度。     以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正,即出现负值。出现负值的原因有两个[8]:①基线变化本身较大;②外源性类似物的给药可能会影响内源性物质的产生水平,导致服药后基线降低。欧盟生物等效性指导原则[9]指出,基线校正还可以用每一个给药后的AUC分别减去与之对应的基础水平的AUC,采用基线校正的AUC进行生物利用度计算,可以减少因血药浓度的基线过度校正产生负值所带来的较大误差。如药物辅酶Q10软胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究[10],该文献同时采用了血药浓度基线校正和AUC基线校正的方法来评价辅酶Q10软胶囊的相对生物利用度。     在进行生物等效性评价前,应事先规定基线校正的方法。对于缺乏文献报道参考的,建议预试验时至少采用两种校正方法,根