工业药剂学重点.doc

工业药剂学重点3D打印药物精确可控特殊外形或复杂结构(更复杂的程序化释放制剂)无传统粉末加工过程及工具工艺自动化程度很高(将众多传统加工过程统一在一台机器)高度加工灵活性易于设计研究,向工业生产转化过程中不存在规模化的问题能节约大量时间和资金,真正的体现快速成形技术的优势允许大剂量API准确地控制释药行为(释放速率、起释时间、周期、释药量及位置),提高药物的疗效、减少毒副作用、增加病人顺从性有效实现临床个体化给药。,,,后加工处理材料的限制——能打印出什么关键看耗材机器的限制——普通家庭知识产权的忧虑——随意复制、数量不限道德的挑战——生物器官活体组织花费的承担——昂贵的打印装置和材料左乙拉西坦高API、快速崩解FDA对仿制药的定义:仿制药是与原研药在剂型、安全性、剂量、给药途径、质量、性质特征和用途方面具有一致性或生物等效性的药品。意义:提高药品的有效性。提升医药行业发展质量,进一步推动医药产业国际化推进供给侧结构性改革降低药费药品生产企业须以参比制剂为对照,全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究,以及固体制剂溶出曲线的比较研究,以提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。《人体生物等效性试验豁免指导原则》允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种,区分两种情况处理(1)如属于未改变处方、工艺的,应按一致性评价办公室的要求进行备案,并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究(2)如属于改变已批准处方、工艺的,按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。对象:化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂,原则上应在2018年底前完成一致性评价。上述第(二)款以外的化学药品仿制药口服固体制剂,企业可以自行组织一致性评价;自第一家品种通过一致性评价后,三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请289种企业找不到且无法确定参比制剂的,由药品生产企业开展临床有效性试验。流程:仿制药一致性评价与仿制药申报的异同相同点:1、同为仿制药;2、有可参考的标准不同点:1、已在市场生产和销售多年,不是完全新的产品;2、企业对该品种特性的实际认知很深,有相应的研发基础;3、工艺与处方的调整,造成相应指控的变化关键:立体构型、粒度、晶型(多晶、溶剂化、水合物)、杂质(工艺杂质&降解杂质,色谱系统、系统适用性、定性定量限度)QbD意义有利于研发、生产、监管、审评参比药品的选择与获得药学研究(关键点)工艺变更技术与法规要求处方工艺流程与风险管控评价系统建立体内评价——BE体外评价——溶出度申报问题评价通过后风险管理溶出曲线必要性:药物存在释放(溶出)、溶解、渗透过程可直观、量化地表现溶出方法的建立1、溶出仪(通过机械验证及性能验证试验)2、溶出介质(应根据药物的性质,充分考虑药物在体内的环境;pH-溶解度曲线,不少于三种,/;介质体积5009001000mL;BCS分类)3、溶出曲线的测定4、溶出条件的优化5、溶出方法的验证(准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性)溶出曲线相似性比较溶出方法:桨法、篮法,一般桨法选择50—75转/分钟,篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中,转速的选择推荐由低到高。截止时间:二选一,(1)连续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内。一般在酸性溶出介质(—)中考察时间不超过2小时。(2)在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。)介质优化:在截止时间内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时,可优化溶出条件,直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速,加入适量的表面活性剂、酶等添加物。%—%(W/V)范围内依次递增,特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。非模型依赖法中的相似因子(f2)法不小于50或15min平均溶出量均不低于85%12片平均溶出量最适合采用3—4个或更多取样点且应满足下列条件:完全相同的条件两条溶出曲线的取样点应相同第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%,自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。顶层设计第1步:购买来至少3批原研制剂上市样品。第2步:深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线→找到并确立最有区分力的试验条件→将其订