工艺变更研究补充申请技术指导原则.doc

工艺变更研究补充申请技术指导原则(2007年版)讨论稿为提高药品质量、优化生产工艺、增加稳定性、减少浪费、保护环境和资源,药品生产企业经常会对药品生产工艺进行技术革新,即工艺变更。工艺变更极有可能影响药品的内在质量。由于工艺变更的方式和内容不一样,对药品内在质量影响的程度也不一样。《药品注册管理办法》第129条规定,变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书和标签所载事项的,以及改变可能影响药品质量的生产工艺等事项,应当提出补充申请。由于《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件对工艺变更可能影响药品质量的未一一列举,目前,药品监督部门、权威技术部门也尚未公开出版发行或推出药品工艺变更补充申请方面的指导、指南性出版物和资料,药品生产企业对工艺变更是否需要提出补充申请难以把握。因此,我们根据对《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件精神的理解,结合以往工作经验,编写本指南,供我省药品生产企业生产和研究时参考。欢迎全省药品生产企业提出意见建议,便于日后不断完善。、科学的研究或验证。包括对药品的化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、稳定性方面的研究。研究工作应根据变更具体情况和变更的类别、原料药/制剂的性质以及变更对产品的影响程度等综合考虑。例如,对变更前后产品杂质变化的研究,应首先选择合理的色谱方法,研究变更前后杂质情况(杂质个数、杂质量)进行比较分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物,或原有杂质水平超出标准中限度规定。则需要考虑进行毒理学研究。研究或验证证明影响药品质量的,应提出补充申请。,特别是合成路线的后几步,会对物理性质和稳定性发生改变,需要做药学研究。,应重新进行有关物质检查方法验证,考察杂质种类及杂质量的变化。,必要时进行结构确证。,残留溶剂检查方法应根据新工艺有机溶剂种类重新验证。,合成路线改变和重结晶试剂改变,应考察晶型和异构体是否改变,是否仍为有效类型。、灭菌方法等改变可能会造成有关物质和Ph的改变,应进行这二方面的研究。,除研究有关物质、Ph外,还应进行含量测定方法和稳定性研究;对于混悬型口服液体制剂,需要考察药物粒度分布和晶型改变。,可能会导致降解,故应该考虑对有关物质进行考察。,如由湿法制粒变为干法制粒,可能会影响溶出度、有关物质,则应进行这方面的研究。,可能会影响溶出度、有关物质、含量均匀度、含量及稳定性,甚至影响生物利用度,则应进行这方面的研究。、种类及杂质量。如原料、溶剂、催化剂、Ph值调节剂、沉淀剂或重结晶溶剂的改变;反应条件温度、时间、压力和Ph值等改变;:是否制粒,是否微粉化,是否改变辅料。:药物的溶解方式,溶剂种类,