SDF-1α衍生多肽库及不对称姜黄素衍生物的设计、合成及生物活性研究.pdf

中山大学博士学位论文SDF-1α衍生多肽库及不对称姜黄素衍生物的设计、合成及生物活性研究姓名:邵伟艳申请学位级别:博士专业:有机化学指导教师:古练权20061128中文摘要题目:、合成及生物活性研究专业:有机化学姓名:邵伟艳导师:古练权教授摘要本论文主要在固相有机合成的基础上进行了两方面的工作:第一部分,通过固相多肽合成(SPPS)方法构建了基质细胞衍生因子SDF-la衍生肽库SDFLib一47,研究了它们与SDF—la的天然受体CXCR4的相互作用;第二部分,利用固相反应策略建立了不对称姜黄素衍生物的合成路线,并成功获得一系列具有新型结构的不对称姜黄素衍生物,测试了它们对硫氧还蛋白还原酶的抑制活性。。,形成了CXCR4/,具有多种生理功能。近年研究发现,CXCR4还参与了诸如恶性肿瘤的转移和HIV-1感染T_细胞等多种重要的病理过程。CXCR4作为一个新的靶点,其抑制剂的研究具有重要的意义。实验表明,+癌细胞的迁移,如乳腺癌的肺转移;同样也可有效抑制HIV-1感染T-细胞。,引起机体功能紊乱,而且易产生炎症反应等多种副作用。,对其序列进行删节重组,合成衍生小肽,通过研究它与CXCR4的相互作用,发现了部分衍生肽具有较高的受体结合作用,并能引起受体内化,但不具有激活受体信号传导功能,具有深入开发研究CXCR4抑制剂的价值。主要研究结果如下:。合成工作采用组合化学的茶袋法策略,用Fmoc/tBu固相多肽合成方法完成。。21通过多肽分子抑制单抗12G5与受体CXCR4的结合实验,筛选出与受体中文摘要CXCR4有较高结合活性的4个多肽分子(、、、),成为进一步研究的优选肽序。3)对优选肽序(、、SN-47)进行进一步的序列重组及生物素标记,结合固相分段合成法得到了含有13个多肽分子的小肽库。。4)采用细胞IELISA法研究了小肽库中生物素标记的多肽分子与CXCR4+MOLT-4细胞的结合作用,、47,。5)用流式细胞分析法证明了多肽(、47)与细胞的结合是作用于细胞表面的受体CxCR4,并可引起CxCR4的内化。。实验证明SN-34,47没有明显的细胞趋化能力,即不具有信号激活功能。7)各种测试实验结果表明,,,并能引起受体内化而不具有激活受体信号传导的功能,说明它们具有抑制CXCR4的能力,从而在阻断HW-I感染及抑制肿瘤转移等方面具有潜在的应用价值,值得进一步研究。,其大量的类似物被合成并进行构效分析及药物筛选。由于传统有机合成方法的局限,衍生物的结构基本都是对称的,即分子两侧具有相同的取代芳香环结构;而分子两侧的芳香环不同的不对称衍生物较少研究报道。本部分工作采用固相有机合成方法,利用固相载体的伪稀释效应成功建立了不对称的姜黄素衍生物的合成方法,并研究了所得系列新型不对称姜黄素衍生物对硫氧还蛋白还原酶的抑制活性。1)以CLTR树脂作为固相反应的载体,***类和单***类不对称姜黄素衍生物的固相合成。该合成方法充分利用了固相载体的伪稀释效应造成的区域选择性,得到了不对称的化合物;操作简便,产物具有较高的纯度可直接进行活性筛选,因此可以应用于组合化学,在构建相应化合物库进行高通量活性筛选等方面,具有较好的优越性。中文摘要2)在合成13-二***类姜黄素衍生物的过程中,,无需酸催化。3)对硫氧还蛋白还原酶的抑制试验结果显示,部分不对称姜黄素衍生物有较强的酶抑制活性,其中一侧芳香环为五元呋喃环的不对称姜黄素衍生物有很强的抑制活性,具有深入研究的价值。关键词:,CXCR4抑制剂,内化,不对称姜黄素衍生物,硫氧还蛋白还原酶抑制剂AbstractTitle:Design,Syn