糖尿病过去200年.doc

--------------------------校验:_____________-----------------------日期:_____________糖尿病过去200年糖尿病过去200年作者:刘揆亮译来源:中国医学论坛报日期:2012-10-11此文章来源于nwew 肯尼思·S·波隆斯基 美国芝加哥大学医学系糖尿病于公元前1500年前后由古埃及人首先发现,他们认为这是一种患者排尿过多并且体重下降的罕见病况。“糖尿病”这一术语由生活于公元约80~138年的希腊医师阿雷特乌斯(Aretaeus)首次使用,反映了受累者的尿有甜味这一事实。然而,直到1776年,马修·多布森才真正测定了这类患者的尿葡萄糖浓度并发现其浓度增加1。      《新英格兰内科和外科杂志》(《新英格兰医学杂志》的前身——编者注)于1812年创刊时,糖尿病已是一种公认的临床疾病。当时人们没有记录糖尿病的患病率,并且对导致该疾病的机制几乎一无所知。当时没有可用的有效治疗,并且由于胰岛素      具有讽刺意味的是,尽管科学进展导致了预防糖尿病的有效策略(的出现),但治愈途径仍不清楚。事实上,如果从公共卫生和整个社会的立场来看糖尿病的话,过去200年对于攻克该疾病几乎没有取得进展,并且如今我们的情况可能比1812年更糟糕。两个世纪以前,重度胰岛素缺乏是糖尿病主要的临床表现。尽管当时一些患者可能有较轻型高血糖症,但他们大多未被临床检出。在2012年,我们经常遇到的糖尿病谱系则大不相同。尽管重度胰岛素缺乏仍有发生,但现在仅占总病例的约10%,并且用胰岛素易于治疗。绝大多数糖尿病患者是超重的,并且合并胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。该型糖尿病的患病率一直显著升高(特别是在过去三四十年),导致了全球流行,使糖尿病成为人类必须面对的最常见和最严重的内科疾病之一。      当前治疗方法的科学基础      糖代谢研究      在过去200年,我们对正常糖代谢调控的了解取得了令人瞩目的进展。(这些进展)始于19世纪中期,克劳德(Claude)·贝尔纳(的研究)显示血糖水平不仅受饮食中碳水化合物吸收的调控,也受肝脏的调控,肝脏在由非葡萄糖前体产生葡萄糖的过程中发挥主要作用2。其他研究者基于该发现辨别出了负责糖原合成和分解的酶3、垂体前叶激素在糖代谢和糖尿病发病中的作用4、由一种蛋白激酶导致的可逆性蛋白质磷酸化的作用5,并且发现了环AMP及其在激素作用(特别是肾上腺素和胰高血糖素的作用,这两种激素均使血糖浓度升高,并且导致糖尿病高血糖症6)中的作用。      胰的作用和胰岛素的发现      1889年,约瑟夫·冯·梅林和奥斯卡·明科夫斯基发现切除狗的胰可导致致死性糖尿病,该发现提供了胰在调节葡萄糖浓度中发挥关键作用的首条线索7,8。1910年,爱德华·艾伯特·沙比-谢弗提出了糖尿病是由胰产生的单一化学物质缺乏所致的假说,他称该化学物质为胰岛素,该词源自拉丁语单词“insula”,意思是“岛”,指朗格汉斯胰岛细胞。1921年,弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特在用健康狗的胰岛细胞提取物逆转了狗被诱导的糖尿病时,才真正发现了胰岛素9,10。他们与詹姆斯·科利普和约翰·麦克劳德一起,从牛的胰中提纯了胰岛素激素,并首次将其用于治疗1例糖尿病患者。胰岛素的生产及其治疗应用迅速传播至全世界。这一系列事件可能是基础科学发现迅速转化为患者获益的最令人瞩目的例子。胰岛素注射液面世后,既往几乎肯定在数周至数月内面临痛苦死亡的胰岛素缺乏年轻患者能够生存更长时间。图1显示了1922年1例成功接受胰岛素治疗的患者治疗前后的状况11。      胰岛素的化学、生物学和生理学      胰岛素令人瞩目的发现及其对于人类健康至关重要的迅速证明刺激了(人们)对胰岛素化学和生物学(性质)的强烈兴趣。(此后)出现了大量标志性发现,其中一些超越了糖尿病研究的范围。例如,弗雷德里克·桑格因开发了蛋白质氨基酸测序方法被授予诺贝尔化学奖,并且他用胰岛素作为该方法的例证12。胰岛素是首个三维晶体结构被确定的激素(由此前曾因确定维生素B12的结构获得诺贝尔化学奖的多萝西·霍奇金确定)。唐纳德·斯坦纳于1967年证明2个多肽胰岛素分子来源于单链胰岛素原前体13,这一发现是重要的,因为(有助于)我们了解胰岛素的生物化学性质,还因为它可应用于其他作为单链前体被转录的肽类激素。胰岛素是首个被克隆的激素14,并且之后通过重组DNA技术的方式进行生产用于治疗用途,重组DNA技术可无限量供应这种重要分子,并且为生物技术产业奠定了基础。图2显示了胰岛素的结构。      罗莎琳·亚洛和所罗门·伯森于1959年开发了胰岛素放射免疫测定法,使定量测量动物和人类胰β细胞功能成为可能,并且将放射免疫测定法确立为测定浓度非常低的蛋白质、代谢物和