KH902申报注册工作建议书（精简版）.doc

申报注册工作建议书(精简版)第一部分满足国内申报注册要求一、质量标准表1质量标准研究补充工作序号工作建议1制备足够的标准研究用内部参比品2与中检所合作完成活性参比品制备3与中检所合作全面检定产品结构4初步建立产品蛋白结构分析平台5补充关键杂质研究表2质量标准研究补充实验研究项目子项目试验名称研究目的蛋白质结构确证*氨基酸序列覆盖率氨基酸序列覆盖率测定氨基酸序列覆盖率测定二硫键分析位置确证位置确证配对情况分析是否发生错配氨基酸修饰分析硫酸化位点分析是否有发生硫酸化的位点乙酰化位点分析是否有发生乙酰化的位点***化位点分析是否有发生***化的位点氧化位点分析是否有发生氧化的位点N-末端序列测定是否发生修饰C-末端序列测定是否发生修饰产品相关杂质分析蛋白断裂片段分析确证容易发生断裂的位点**分析各种片段类型的比例蛋白降解片段分析确证容易降解的位点分析各种片段类型的比例多聚体分析分析各种聚合体的比例分析聚合体的产生与温度的关系分析聚合体的产生与冻融的关系糖基化分析糖基化位点确证糖基化位点确证糖基化修饰情况分析是否发生糖基化修饰糖链结构的推导或确证关键糖基化位点分析关键糖基化位点的确证关键糖基化修饰方式的确证*注:蛋白质结构确证各项试验目的证明目前产品蛋白质的具体情况,只需进行1-2次试验确证,且一次试验如“还原与非还原条件下的液质肽图”可对表中多个性质进行确证。因此可以考虑全部外检。**注:如自行进行蛋白质结构确证研究需要购置设备进行多批次研究和数据累积分析,所需设备参见表4。二、工艺研究(制造和质量控制)表3工艺研究补充试验研究项目试验名称150L放大预实验(小罐上进行)OUR(oxygenuptakerate氧气摄取速度)测定DO最低临界值测定CER(CarbonDioxideexhaustrate)二氧化碳产生速度测定CO2耐受浓度范围测定(综合考虑二氧化碳分压和渗透压影响)搅拌剪切力耐受通气剪切力耐受和泡沫积累高pH耐受工程曲线测试模拟溶液设计150L放大工艺研究(150L罐上进行)150L反应器OTR随搅拌和通气量变化的曲线测绘150L反应器CTR随搅拌和通气量变化的曲线测绘150L碱液滴加造成的局部pH升高曲线150L反应器溶氧梯度测试scaledown试验150L放大培养下游工艺优化研究Superdex200参数实验超滤浓缩参数实验低pH病毒灭活病毒过滤去除工艺MabselectSPHP澄清过滤制剂稳定性研究振荡实验光照实验制剂长期稳定性实验原液长期稳定性实验制剂冻融实验原液冻融实验三、临床前研究鉴于KH902已获得临床批件,临床前实验已基本满足国内申报注册的要求。表4临床前研究补充工作临床前板块问题简述工作建议1前期动物实验需要评估和确认梳理和评估前期动物实验,必要时重复或补充实验2为保证实验的真实有效,需要完善临床前研究体系的的规范性和科学性针对临床前实验关键工序建立质量保证文件体系,控制实验质量3新制剂确定处方,进行动物安全性实验四、临床试验研究表5临床试验研究完善工作临床板块工作建议设计科学性对临床试验中的发现及时汇总分析,如有影响试验安全性的因素,密切观察,必要时增设监测指标甚至修改方案。试验相关文件在实践过程中如有不适合之处,如SOP,建议及时修正并分发研究中心,培训后使用。记录真实性/完整性(1)建议监查员加大监查力度,每个数据都进行