去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究.doc

马臻,王尊元,沈正荣*(浙江省医学科学院浙江杭州310013)摘要:目的综述去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体的研究进展。方法查阅国内外近年的相关文献资料进行分析与综述。结果去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性具有独特的优势,虽然还处于起步阶段,存在一些实际应用方面的问题,但随着研究的深入,这些问题正在或将被认识和解决。结论去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究开辟了新的道路,具有广阔的应用前景。关键词:去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R受体介导肝靶向药物载体去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor,简称ASGP-R)是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体,主要存在于肝脏实质细胞,具有对糖的特异性[1,2]。由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后,暴露出的次末端是半乳糖残基,所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基,故又称半乳糖特异性受体。利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后,定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值。本文着重对ASGP-R介导的肝靶向药物的载体进行综述。1以去唾液酸胎球蛋白(AF)为载体胎球蛋白是胎牛血清中的一种糖蛋白,去掉唾液酸后,暴露出半乳糖基,可被肝实质细胞膜上的ASGP-R识别并被摄取[3],是ASGP-R的天然配体。AF可用做蛋白质、脂质体的肝靶向载体,也可与抗疟药伯氨喹、抗病毒药阿糖腺苷(ara-A)、三***胸腺嘧啶(F3T)等连接。Fiume等[4]首次将戊二酸F3T的N-羟丁二酰***与AF的ε-氨基偶联,合成F3T-去唾液酸胎球蛋白(三***胸苷),该复合物与ASGP-R专一性结合,在肝内抑制病毒DNA复制较游离药物提高3倍以上,但对骨髓和肠细胞的DNA复制无明显影响。受体介导的细胞吞噬蛋白质的量十分有限,·g-1体重。此外,天然的蛋白质配体存在来源少、纯化复杂和产量低的不足,使其作为肝靶向载体的应用受到限制,故目前以AF为载体的肝靶向应用不广泛。2以乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等[4]找到去唾液酸胎球蛋白的替代品-人乳糖化血清白蛋白(L-HSA)。将抗病毒药单磷酸阿糖腺苷(ara-AMP)通过水溶性的碳二亚***与L-SA键合。L-HSA-ara-AMP抑制肝DNA复制较ara-AMP提高3-6倍,对肠影响较小,甚至在某些试验中发现其丝毫不影响肠中胸腺嘧啶的连接。L-HSA-ara-AMP对骨髓细胞的DNA合成没有干扰。临床观察表明[5]:偶联物减少病人的病毒血症,还避免了ara-AMP的神经毒性和其他临床不良反应;L-HSA-ara-AMP抑制病毒的剂量较ara-AMP剂量减少3-6倍,但L-SA增加药物抗病毒活性的同时也增加了其毒性。近年来,DiStefano等[6]将阿霉素(DOXO)与L-HSA偶联得到偶合物L-HSA-DOXO,并对其进行了一系列的研究[7-11]。研究发现:在治疗由二乙基亚硝***诱导的小鼠肝细胞癌时,相对于游离药物,L-HSA-DOXO在肝细胞的浓度高2倍;能有效地抑制肿瘤细胞的生长,增强DOXO的抗肿瘤作用;并能阻碍DOXO进入肾脏和骨髓,从而降低DOXO的毒性。3以半乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等研究了阿糖