布洛芬 右旋布洛芬及其衍生物的合成进展.doc

布洛芬_右旋布洛芬及其衍生物的合成进展??22!"!!!!!!"!"汪家华等布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展综述!!!!!!"综述布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展汪家华1郑土才2王平3(,浙江衢州324000;,浙江衢州324000;,杭州310014)摘要本文先评述了转位重排、醇羰基化、烯烃羰基化、卤代烃羰基化、烯烃催化加氢和环氧丙烷重排等6种布洛芬的合成方法,然后总结了布洛芬衍生物如精氨酸盐、各种酯、酰***等的合成及主要特点,并简要回顾了右旋布洛芬及其衍生物的合成进展等,最后认为转位重排仍然是最适合我国实际的生产方法,分析了该方法的关键技术要点,———————————————————————————————————————————————并提出应加快右旋布洛芬和副作用更小的布洛芬衍生物的开发。关键词布洛芬;右旋布洛芬;羰基化;转位重排;拆分;合成中图分类号TQ463+..1006-(ibuprofen),化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸,为新一代非甾体消炎镇痛药物,具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用,副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来,获得了迅速发展,现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一,目前全球的年产量已超万吨。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷[1-2]。笔者对近年来布洛芬及其衍生物和右旋布洛芬及其衍生物的合成进展作一综述。———————————————————————————————————————————————转位重排法芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采李兴泰等对傅克酰化进行了研究,以无水三***化铝与2-***丙酰***在无溶剂条件下20,40?反应产生活性络合物,然后15,30?滴加异丁苯进行酰化,反应结束再加入石油醚,便于分层、水洗及下一步缩***时带水[3]。该工艺的优点为:避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物,或使用二***乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题,避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求,降低了能耗和设备腐蚀等。石文平等将固体超强酸SO42-/Fe2O3-ZrO2-La2O3用于缩***化反应,代替传统的硫酸或对甲苯磺酸,取得了较好的效果[4]。作者给出了催化剂的最佳制备条件和缩***反应的最佳条件。催化剂不仅活性很高,用的一种合成方法,它以异丁苯为原料,经与2-***丙酰***的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩***化、催化重排、水解等制得布洛芬[1]。反应式为:OClAlCl3OClH收稿日期:2009-01-09;修回日期:2010,02,02———————————————————————————————————————————————2010年第17卷第2期而且重复使用性能良好。化工生产与技术ChemicalProductionandTechnology??23快,转化率最高,而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。反应式如下:舒瑞友对重排反应进行了研究,以布洛芬锌替代原工艺中的氧化锌为催化剂,使重排反应成为均相液体回流反应,反应温度降低,时间缩短,操作更简单稳定,粗品布洛芬颜色为类白色,同时还报道了布洛芬锌的制备方法[5]。COOH+,以异丁苯为原料,经与乙酰***的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬,为目前最先进的工艺路线,为国外多数厂家所采用。-对异丁基苯基-1-***乙烷为原料,经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物,反应式如下:CH3CHOManimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究,发现在很低温度下如0、-10?,甚至-35?酰化———————————————————————————————————————————————仍很容易进行,但产生的异构体大为减少。例如,乙酰***和异丁苯冷至-30?以下,少量多批加入无水三***化铝,保持-30?以下加料和反应,冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为:对异丁基苯乙***%,%,%。[6]ClCOOHChaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下,与该方法在上世纪80年代即有报道,催化剂一般为钴或钯的化合物,溶剂为醇类。但有如下缺点:碱性条件下得到的一般为布洛芬盐,需要增加酸化一步才能得到布洛芬;卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物