申报国家自然科学基金项目申请书样板--.doc

申报国家自然科学基金项目申请书样板--.doc申报国家自然科学基金项目申请书样板各位申请人:科研处从全国成功申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格按照报告正文撰写提纲要求撰写,,提供给其他申请人在撰写申请书时参考。注:考虑到本项目也将申请国家自然科学基金,从技术保密方面考虑,涉及核心技术和关键问题之处将以“XXXXXXX”代替。报告正文(―)立项依据与研究内容1立项依据肝纤维化是严重威胁人类健康的重要疾病之一,迄今没有满意的治疗方法。目前国内外绝大多数学者认为,肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)激活是肝纤维化的关键,抑制HSC的激活对肝纤维化的防治有重要价值粉防己碱(tetrandrine,又名汉防己甲素)是中药粉防己(StephaniatetrandraSMoore)的主要有效生物碱成分,具有广泛的药理作用。抗肝纤维化是Tet的重要应用领域之一。我们研究室在过去的十几年中,对Tet抗肝纤维化作用及机制进行了系统研究,证实Tet是抗肝纤维化有效药物。然而,由于Tet的剂量安全范围较小,以往研究发现的抗肝纤维化有效剂量与中毒剂量比较接近,故成为限制其临床应用的重要因素。近年国内Tet抗肝纤维化研究也由此逐渐走向低谷。为减少毒副反应,拓展该药物的临床应用,我们近四年从降低Tet的单药剂量、联合用药及改造药物毒性基团等方面进行实验性探索。新近,我们在国内外首次发现,低浓度Tet能上调转化生长因子卩(transforminggrowthfactorfactorp,TGF-卩)抑制性信号分子Smad7表达,调控TGF-P-Smad信号通路,抑制体外培养静止期HSC活化,阻断TGF-p!促静止期HSC活化效应,Tel还诱导活化HSC活化逆转。部分最新研究成果已经整理成文发表在本领域有一定影响力的SCI索引源期刊上,并被SCI收录(收录号IDSNumber:963XN)[2](相关文章参详见申请人简历及附件二、三)。这些全新研究成果进一步增强了我们开发这一传统中药的信心。TGF-pj是目前认识的最重要的促肝纤维化因子。抑制TGF-pi对HSC的作用一直以来均是抗肝纤维化重要着眼点內。Smad7是HSCTGF-p信号通路的最主要负反馈调节信号分子,上调Smad7是抑制TGF■卩对HSC不良生物效应的有措施之一⑷。在肝纤维化过程中,TGF■卩信号通路还与整合素信号通路存在密切联系。这表现在三个方面:①XXXXXX。②XXXXXX。③XXXXXXXXXo综上所述,XXXXXXX,如能XXXXXX,可进一步实现XXXXX治疗。基于以上研究结果,我们研究室在国家自然科学基金资助下,过去三年中应用化学方法合成了RGD和M6P,并将RGD与M6P结合成一新型复合分子RGD-M6P,研究比较了它们对HSC靶向性及在抑制其功能中的作用(项目名称:RGD修饰细胞生物信息调控分子和缀合基因的功能研究,编号:30170412)。我们的研究发现,RGD和RGD-M6P均可抑制HSC活化。RGD在抑制TGF■卩激活同时,还可阻止HSC与ECM结合,阻断整合素信号转导。研究还发现,M6P能提高RGD作用于HSC的靶向性,增加其局部浓度,使RGD-M6P显示出较RGD更强的抑制作用W我们首次证实,新型复合分子RGD-M6P用于抗肝纤维化治疗,无论在对HS