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自身免疫性肝病
自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征,常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性血生化异常、自身抗体及肝组织学特征。随着认识及诊断水平的提高,国内外报道自身免疫性肝病患病率逐年升高,因而越来越受到重视和关注。
第一节自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种病因不明的肝脏慢性炎症,以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。此病多见于女性,男女比例约为1:4,任何年龄都可发病。常同时合并肝外自身免疫性疾病,免疫抑制剂治疗有效。
【病因和发病机制】
自身免疫性肝炎的发病机制尚未明确,目前认为遗传易感性是主要因素。AIH存在明显的家族成员集中发病现象,而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫,AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面:①T细胞介导的细胞毒性作用:CD4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞,并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。②抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用():在T细胞的协同作用下,浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体,它们与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物,自然杀伤细胞通过Fc受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。自身免疫性肝炎的肝损伤是细胞免疫和体液免疫介导的,免疫反应受机体遗传因素的影响。异常的HLA分子促进正常肝细胞膜成分的抗原递呈,活化的抗原递呈细胞刺激自身抗原致敏的细胞毒T细胞克隆增殖,细胞毒T细胞浸润肝组织,释放细胞因子,损伤肝细胞。HLA分子异常的机制不清楚,可能受遗传因素、病毒感染(如急性甲型和乙型病毒性肝炎、EB病毒)、化学因素(如干扰素、α-***多巴)的影响。肝细胞表面的唾液酸糖蛋白受体以及微粒体细胞色素P450ⅡD6是促发AIH的抗原。遗传易感性还影响AIH的疾病进程,AIH的病程进展同补体等位基因C4AQO和HLA单倍型B8、B14、DR3、DR4、Dw3有相关性。年轻患者AIH的发展与C4A基因缺失有关。HLA DR3阳性的患者病情发展更快,其发病年龄更小,对治疗的反应也较其他患者差。HLA DR4阳性的患者更容易出现肝外免疫疾病的表现。
【病理】
AIH最主要的组织学改变是界面性肝炎(interface hepatitis),汇管区大量浆细胞浸润,并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结(多个肝细胞围绕胆小管)和(或)点状、碎片状坏死。病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死,但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统,无脂肪变性及肉芽肿。几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化,严重病例可出现肝硬化。
上述病理改变虽有一定特征,但并非特异性,有时不易与慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、PBC、PSC等相鉴别。肝活检组织学结合血清免疫学检查有助于AIH与这些疾病相鉴别。
【临床表现】