侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究.ppt

多发性骨髓瘤的转化医学研究第二军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心侯健TranslationalMedicine:frombenchto bedsideVCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6,VEGFIGF-1,SDF-1?BAFF,APRILBSF-3TNF?TGF?VEGFNF-?BNF-?BBMSCadhesionmoleculesNF-?BSmad,ERKJAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3?FKHRCaspase-9NF-?BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF-?BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCellcycleSurvivalAnti-apoptosisCellcycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、,SCCD40CS1BAFF-RCellsurfacetargetsVEGFR196219831986199619992000+二膦酸盐二膦酸盐口服马法兰+泼尼松口服马法兰+泼尼松VADVAD大剂量地塞米松大剂量地塞米松自体干细胞支持下的大剂量化疗自体干细胞支持下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰1984沙利度***ABMTABMT硼替佐米:从实验室到临床的快速转化2000I期临床试验2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药?针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验2003获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月?III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤?FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案?作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效Bortezomib?JNK;Caspases& PARP cleavage;?ROS;???m?Cyto-c&Smacrelease;?IAPs;?mitochondrial Ca+2influx;?Bid cleavage,Fas&FasL, BH-3only proteins:Bim,Bik, & NOXA凋亡?Migration, VEGF,ProangiogenicMMP-9, &Caveolin-1;?OsteoclastogenesisviaMIP1?, BAFF?Osteoblastformation抗新生血管形成&抑制破骨细胞活性Caspase-12 cleavage;?phospo-PERK;?GADD-153, ATF4, GRP 78, &XBP-1 splicing诱导内质网应激Cdkinhibitors:?P21 & p27,p53Cyclins: D1, E1, A, ?MM-BMSC’sinteraction;?ICAM, VCAM,?V?3?IGF-1, IL-6, BAFF,RANKL微环境?NF-?B, MAPK,JAK/STAT?IGF-1/IL-6.?PI3K-Akt生长&生存?Heat Shock Proteins-27, -70,90;?DNA-PK热休克蛋白& DNA损伤修复?Chymotrypsin- andCaspase-likeproteasomeactivities;?Mono-ubiquitination;?26SProteasomesubunits作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制?1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境?2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD?2002:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR?2006:针对复发MM的III期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS),获FDA批准?2009:针对复发和新诊断的MM的13项II-III期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR?2012:III期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和OS?2013:III期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS来那度***:el