肝癌基因诊断和基因治疗的发展趋势.doc

肝癌基因诊断和基因治疗的发展趋势北京大学基础医学院细胞生物系周柔丽全球肝癌(HCC)发病率在不断上升,。据2005年报道每年死亡人数约60万;预计今后10-的发病率和死亡率将翻一番。近年,肝癌治疗的新手段和新药物层出不穷,然而,总体治愈率未见明显提高。这是为什么?肝癌的组织类型和临床过程多样,对放、化疗的反应和存活的长短也不同。这些皆因其分子病理学背景不同所致,具有不同的基因谱改变。肿瘤是细胞的遗传性疾病,即细胞的遗传物质——DNA发生了结构和表达的改变。事实证明,欲提高肿瘤的治愈率需要按肿瘤细胞基因组的改变对肿瘤进行归类——肿瘤分类的革新;并按全基因表达谱有针对性的制定个体化的靶向治疗方案,以改变现行的在治法上的盲目性和馄乱状态。换言之,通过肿瘤基因组的研究正在给肿瘤诊断、治疗带来革命性进展:将使肿瘤按其基因组的改变而重新进行归类;以肿瘤的关键性基因及其编码蛋白质为靶标开展肿瘤的个体化分子打靶治疗的时代正在到来。肿瘤基因组计划(CancerGenomeProject)已在英国SangerInstitute执行,至今已经检测了250000枚肿瘤和4800基因,发现了50000个突变。在肝癌,己鉴定出逾千个表达失调的基因和蛋白质,包括842表达升高的基因和393个表达降低的基因。的全基因表达谱将肝癌分为存活期长、短不等的两组;存活期短之患者的肝癌组织超表达细胞增殖相关的基因,而低表达凋亡相关的基因;存活期长之患者的肝癌则相反。分为6个亚型(Gl-G6)。分成亚类而有针对性的施以个体化治疗无疑会大大改善治疗效果,并可极大地推进治疗新策略和新药物的发展。2008年Vivekanandan和Singh提出利用现代先进技术‘High-dimensionalbiology’(HDB)的诊断与治疗:即通过高通量的遗传变异(基因组genome),转录(mRNA;transcriptome转录组),基因产物(proteomlcs蛋白质组)和代谢物(metabolomics代谢物组)的分析,诊断标志物、加以分类和发现新的药物治疗靶标,治愈率。虽然肝癌的病因学和细胞病理学改变是明确的,而且已经鉴定与肝癌相关的基因数已逾千,但其分子病学发病机制尚未完全阐明。这说明还有一些基因尚未被认知,一些已知基因的功能尚未完全明了。发生、发展中具有关键性作用的基因,%肝癌组织超高表达、在约50%配对非癌肝组织升高表达的未知基因,LAPTM4B。该基因编码两个蛋白质;LAPTM4B-35和LAPTM4B-24;通过对来自正常***肝的L02细胞转染全长ORFcDNA和对人肝癌细胞转染shRNA来分别提高和降低LAPTM4B基因的表达。结果证明LAPTM4B-35超高表达促进细胞的恶性转化、成瘤和转移:表现在抵抗凋亡、失控增殖、促进迁移和侵袭,并增强多药耐药性;而通过RNAi降低LAPTM4B-35的表达则肝癌细胞向完全相反的方向转化,肿瘤的生长和转移受到显著抑制。这些结果充分证明,LAPTM4B基因及其编码