白介素35及其与临床疾病关系研究进展.doc

白介素35及其与临床疾病关系研究进展.doc白介素35及其与临床疾病关系研究进展【摘要】细胞因子是重要的生物信息分子,具有参与和调节免疫应答,介导炎症反应,促进组织损伤修复以及维持机体内环境平衡等过程中发挥重要作用。IL-35是2007年发现的IL-12家族新成员,目前认为,IL-35不仅在感染疾病和自身免疫性疾病中发挥作用,而且与冠心病和肿瘤等临床疾病的发生,发展有着密切的关系。本文总结目前对IL-35的研究及其和临床疾病的关系。【关键词】白细胞介素35自身免疫性疾病肿瘤细胞因子白细胞介素35(interleukin-35,IL-35)属于IL-12家族的新成员,2007年首次在EB病毒感染的B细胞中发现[1],主要由调节性T细胞分泌的抑制性细胞因子,IL-35在类风湿性关节炎、病毒性心肌炎、冠心病、免疫缺陷病、支气管哮喘、肿瘤等疾病中发挥中药的作用,成为近年来研究的热点。1IL--35的结构和分泌IL-35拥有IL-12家族成员的典型结构特征,是由链和链构成的异二聚体,和IL-12,IL-23,IL-27共同组成IL-12家族图1[2],IL-35由IL-12家族p35和Ebi3(EB病毒诱导基因3)以二硫键共价相连组成的新型细胞因子,在13届免疫学国际会议上,Vignali首次将其命名为IL-35[3]。IL-12p35亚基在人体内广泛组成型表达,属于I型细胞因子,可和p40组成IL-12OEbi3位于人第17对染色体,是编码为34kDa的糖蛋白[4]。尽管IL-35与IL-12家族其它成员IL-12、IL-23、IL-27有着共同的结构特征,但是其表达和分泌方式却不同。IL-35主要由CD4+CD25+Foxp3+n调节性T细胞(Tregs)直接分泌。而IL--23、和IL-27主要由活化的单核细胞,巨噬细胞和树突状细胞(DC)产生。图1IL-12家族细胞因子的结构和生物特性IL-35的受体IL-35和IL-12家族成员具有同源性,每一个异源二聚体细胞因子均由一个单体4-折叠螺旋束样细胞因子(fourhelixbundlecytokines)亚单位IL-12P35、IL-23P19、IL--35、P35和一个可溶型细胞因子受体样亚单位(P40和Ebi3)oIL-12是由P35和P40组成的异二聚体,P35亚基在结构上和I型细胞因子密切相关,P40亚基与可溶性IL-6受体在一条链上具有同源性[5]。其受体是由IL-12RI31和IL-12RP2两条链组成・IL-12RB1是一种含有二硫键的I型跨膜蛋白,能与IL-12结合。其中IL-12RP1亚基主要发挥传递信号的作用。IL-23受体主要由IL-12RP1和IL-23R二个亚基组成IL-23R主要起到IL-23信号转导作用。IL-27受体主要由WSX-1和gpl30二个亚基构成,其中gpl30主要发挥信号转导作用,WSX-1主要结合配体[6]。目前已经报道,IL-35主要由p35和Ebi3二个亚基共同构成,但是对其受体未见详细报道,这二个异二聚体的受体仍然不清楚。鉴于IL-35在结构和功能上与IL-12家族其它成员具有同源性,有IL-35受体可能与IL-12家族也具有相相似性,也就是说IL-35的受体也有二个亚基构成,其中一个发挥信息转导作用,另外一个则起到与受体结合的作用。但是这些猜测还需要经一步实验论证。IL-35的功能IL-35是IL-12家族中重要的新型细胞因子,是天然免疫和适应性免疫反应中的重要细胞因子。IL-35—种新型的抑制型细胞因子,主要通过调节JAK-STAT信号通路发挥抑炎功能,与诱导IL-10、IL-35或TGFB有关⑺。Treg细胞在机体移植耐受和肿瘤免疫逃逸机制中均发挥重要的重要,而IL-35为Treg细胞发挥功能所需因子之一。研究表明,IL-35抑制Thl7细胞的分化,在Thl7细胞的分化中起免疫抑制作用。另外,Niedbala等证实了IL-35在CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+Teff细胞表达中发挥一定作用[8]。2IL--35与类风湿性关节炎类风湿性关节炎(rheumatoidarthritic,RA)是一种自身免疫性疾病,发病机制目前尚不明确,主要病理特征表现为关节滑膜细胞增殖的慢性炎症,最终导致关节的破坏。研究认为,细胞因子在RA的发病过程中起重要作用,Thl7细胞和Treg细胞都是关节炎的一个重要驱动因子[9],而IL-35可以选择性的抑制这些效应细胞。有实验表明,外源性给予胶原诱导关节炎小鼠(collage-inducedarthritic,CIA)模型IL-35能有效的减轻CIA小鼠的病情。作为一种新型的免疫抑制因子和抗炎细胞因子,口-35主要能通过增加IL-10的分泌量和抑制T