靶向抗肿瘤药物Dasatinib合成工艺及其类似物设计合成与活性研究.pdf

痑—.
研究生签名:必师签名:妞研究生签名:圣逛皇生日期:型悸ⅲ日期:型生垒堂目东南大学学位论文独创性声明东南大学学位论文使用授权声明本人声明所≯交的学何论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了义中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得尔南人学或其它教育机构的学佗或证褂霉牟牧稀S胛乙煌琷鹤鞯耐叶员狙芯克龅娜魏喂毕均已住论文中作了明确的说明并表示了谢意。东南人学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复,汉偷缱游牡担可以采刖影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容利纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外,允许论文被夯阅和借阅,可以公布ㄒ缘缱有畔⑿问娇论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布ㄒ缘缱有畔⑿问娇授权尔南人学研究生院办理。
靶向抗肿瘤药物暮铣晒ひ占捌淅嗨莆锏纳杓合成与活性研究摘要关键词:抗肿瘤药物;激酶抑制剂;合成:工艺;药物设计;活性研究肿瘤一直严重威胁着人类生命,尽管在诊断和治疗水平有很大进步,但很多肿瘤生存率仍然处于较低的水平。传统的肿瘤治疗方法包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、内分泌治疗等。这蝼传统肿瘤的治疗模式,尽管使几种类型实体肿瘤的生存率有所提高,但治疗出现相关的毒副作用和耐药性等一直是死亡率不能降低的主要原因,因此,急需发展新的更有效的治疗手段以改进患者的生存率。近年来随着分子生物学、肿瘤相关学科等的发展,研究发现菜坝胫琢鱿赴只鲋诚喙氐南赴藕抛5纪返墓丶缚勺魑R┪锷秆“械悖谡庑靶点的药物具有高效、低毒、特异性强等特点。,由公司研发,于年在尚未完成诹俅簿捅籉批准提前上市,用于治疗费城染色体呈阳性的慢·陀髓性白篒。作为第一个在了解肿瘤的病因后合理设计开发的小分子蛋白激酶抑制剂,揭丌了以导致肿瘤发生的激酶为靶点的药物开发的序幕。本课题对捌湫》肿拥鞍准っ敢种萍裂芯拷菇凶凼觯ü条不同的路线对新型酪氨酸激酶抑制剂辛撕铣桑⒔⒈..二氯嘧啶亲核取代,最终与羟乙基哌嗪反应得到苁章蚀锏%。在实验审前期工作的基础上,我们以魑O鹊蓟衔铮贒的构效关系,运用增环原理和拼合原理等药物设计的基本方法,合理设计并合成出具有被线基苯并】噻吩类母核的化合物和嘧啶基苯并绶岳嗷衔铩D勘昊衔锝峁咕璏..分ぃ杓坪铣傻瞿勘昊衔锞<南妆ǖ馈对所合成的目标化合物进行了初步的活性研究,经过体外抗肿瘤活性测试:盗个目标化合物中有龌衔锬芄幌灾种迫寺运栊韵赴籽2∠赴迪赴⑷怂栊白恤病细胞体系细胞株,,可作进一步酶活性以及体内活性筛选研究。系列个目标化合物中有龌衔锬芄幌灾种芀渲蠻.、.訩的抑制活性与阳性对照药钚韵嗟薄盗谢衔锘颈3至擞胙粜远哉找相当的活性,〥。中文摘要
—.甌;痑..—..瑀,...,·...。.甌:;,
目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第一章捌湫》肿拥鞍准っ敢种萍裂芯拷埂慢性髓细胞臼血病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯瓵及其致钚浴瘟品椒ā男》┪┪锛霸谘行》》肿右种萍痢第麓锷程婺岬暮铣杉肮ひ昭芯俊达沙替尼合成路线简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.铣陕废逫⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.废逫⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..第三章达沙替尼类似物的设计合成及活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯达沙替尼的构效关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯目标分子的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯:⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯...勘昊衔锖铣陕废摺目标化合物活性测试⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯弓摺达沙脊尼的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.实验部分⋯