奥曲肽在消化道肿瘤中的应用.ppt

(SS)是一种环多肽类激素,广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中。奥曲肽比天然的生长抑素(SS-14和SS-28)血浆半衰期长,作用更强大。SS对多种非内分泌肿瘤细胞具有抗有丝分裂作用。.前言SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中,还存在于多种腺癌组织中,如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。大量研究表明,奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖,对普通的实体瘤亦存在抑制作用。.(SSTR)目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家族,是由5个相关基因编码而成的5种受体亚型组成,即SSTR1~5。根据它们对配基亲和力的不同,分为二大类,一类为SSTR1和SSTR4,另一类为SSTR2、SSTR3和SSTR5。后一类与奥曲肽的亲和力比前一类强得多。不同的受体介导发挥不同的作用,如SSTR2介导抑制生长激素的释放。和其它受体一样,SSTR亦存在上调与下调的现象,不同的受体介导后作用机制亦不一样[13]。[13]PatelYC,GreenwoodM,taR,,1996;8(Suppl1):31~,奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了,总的来说主要途径有二:①通过与特异性生长抑素受体(SSTR)结合,直接发挥作用;②通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子,或者抑制肿瘤血管生成,或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥间接作用。.直接作用-信息传导SSTR与配基结合后被激活,通过五个信息传导途径发挥其抗肿瘤作用[14]:1、cAMP途径:所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合,降低胞内cAMP浓度,一般认为cAMP升高会引发肿瘤细胞的增殖。2、磷酸蛋白磷酸酶途径:SSTR被激活后,可上调该酶的活性,使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。[14]PollakM,,1998;217(2):143~-信息传导3、PTPase的激活,酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息,酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达,而PTPase则能抑制这种作用。4、细胞内Ca++变化:SSTR通过抑制胞外Ca++内流,降低胞内Ca++浓度,而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。5、SS抑制基因转录,Todisco等发现,SS通过对早期反应基因如c-fos、c-jun的调节而抑制基因表达。.直接作用-SSTR的表达绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种SSTR,并且以SSTR2最常见[15]。运用放射自显像技术对活检标本进行分析,发现原发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。结直肠癌SSTR的阳性率约为40%,胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量的SSTR,其肝转移瘤仍是SSTR阳性[16]。[15]SchaerJC,WaserB,MengodG,,1997;70(5):530~537[16]KurtaranA,RadererM,MullerC,,1997;38(6):880~-抑制肿瘤细胞增殖奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用,间接抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胃泌素、K)、雌激素(E2)、胰岛素等。IGF-1对多种肿瘤细胞有促增殖作用,奥曲肽一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-1,另一方面可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)表达增加,IGFBP-1与IGF-1结合后使IGF-1失活[17]。[17]RenSG,EzzatS,MelmedS,,1992;131(5)2379~2381.