利伐沙班的研发与临床应用.pptx

利伐沙班的研发.:深静脉血栓形成;PE:肺栓塞;ACS:急性冠脉综合征中国/全球心血管疾病负担巨大WHO,(accessedNovember2015)..—北京:中国大百科全书出版社,-7-5000-9510-1全世界范围内,每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位(%,%)传统抗凝药物的局限性PerzbornE,;10(1)61-75理想抗凝药物的特点华法林普通肝素LMWH口服√××快速起效×√√无需监测×××无需调整剂量×××药物食物相互作用少×√√为患者提供更好的抗凝治疗选择疗效和安全性的良好平衡无需常规凝血监测治疗窗宽口服给药固定剂量给药快速起效和失效食物和药物相互作用的风险较低尽可能每日一次给药血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治疗的主要靶点X利伐沙班的化合物研发历程Roehrigetal,2005;al,20111998Bayer公司分子库筛选了200,000种化合物将5种主导化合物确定为改良的起点1999临床前研究化学结构优化发现利伐沙班体外和体内动物模型利伐沙班吸收迅速,口服2-;78:412–21健康志愿者中的单次给药0利伐沙班血浆浓度(µg/L)050100150200300250410141824时间(小时)(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)40mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响DatafromKubitzaD,;47:218-,对PD的影响无临床相关性Cmax在体重≤(相对于基线的变化)时间(小时)年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=5老年男性 n=6安慰剂(女性) n=4安慰剂(男性) n=5时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重>120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(µg/l)血浆浓度(µg/l)(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=6老年男性 n=6