肿瘤相关巨噬细胞.doc

对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞(Tumour-associatedmacrophages,TAM)就是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例,越来越受到人们的重视。以前多认为肿瘤相关巨噬细胞就是一种重要的抗肿瘤效应细胞,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用,而就是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞,参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长与转移,诱导肿瘤新生血管与淋巴管生成、免疫抑制等过程。这些已提示研究者TAM可能就是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。TAM的来源自从RudolfVirchow首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后,有学者由此将慢性炎症与肿瘤的发生、发展联系起来。目前研究发现,炎症细胞就是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞与肥大细胞等。其中,TAM就是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%~50%左右。TAM来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活与增殖组成了TAM形成的过程。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,L2,又名MCP-1)、L2表达与TAM浸润数量、区域淋巴结转移与临床预后呈正相关。L2对肿瘤形成起主要作用,L2就是促进TAM浸润与肿瘤生长的主要动力。则当单核细胞迁移到肿瘤组织后,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞,即TAM。单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧,高乳酸等条件密切相关。其中,肿瘤细胞或间质细胞分泌的L-10起到了开关作用,它能诱导单核细胞分化成TAM而不就是树突状细胞。巨噬细胞的活化类型在不同的环境中,巨噬细胞可以发生不同性质的活化,成为具有不同分子与功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括2种类型:(1)经典活化的巨噬细胞(classicallyactivatedmacrophage,caMphi),又称M1巨噬细胞。caMphi需要双信号:IFN-γ与外源性TNF或内源性TNF诱导剂。caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子,以及多种炎症因子(I2、I2、L2、I2与TNF等)与趋化因子,还能表达大量的MHCⅡ与B7分子,可以高呈递抗原,从而参与Th1型免疫应答,杀伤感染病原体与肿瘤细胞。(2)替代性活化的巨噬细胞(alternativelyactivatedmacrophage,aaMphi),又称M2巨噬细胞。aaMphi不需要双信号,但需要有合适的诱导剂,如L-4,L-13,L-10糖皮质激素、维生素D3与TGF-β等。最近,sica等将M2巨噬细胞又分为3类:(1)M2a型:刺激信号就是L-4与L-13,诱导TH2型免疫反应,在过敏性反应与寄生虫感染免疫中起主要作用。(2)M2b型:刺激信号就是免疫复合物与Toll样受体或L-IR配体,介导TH2型活化与免疫调控。(3)M2c型:刺激信号就是L-10,介导免疫调控,参与基质沉积与组织修复。直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为M1有研究者报道,由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的分子CIM0配体(CIMOligand,CIMO