靶向治疗资料13.ppt

---基因多样性相同的信号转导通路和转录程序染色体易位和点突变:各种信号通路→造血干细胞增殖和生存造血转录因子→造血细胞分化异常新的治疗途径:打断增殖和/或存活的信号通路开发制剂纠正造血细胞分化障碍多步骤的发病机制流行病学和遗传学资料显示AML细胞会反复发生多种突变:点突变/基因重组/染色体易位t(15:17)转基因小鼠模型在最终导致APL前≥6个月潜伏期和不完全外显(15%-30%)Greaves等研究证实:特定白血病相关的染色体易位,在子宫内个体发育时就存在,但并不发病,直到出生后,经过一段时间才出现白血病根据突变图谱分析:人类急性白血病相关等位基因可分为两组互补的基因群:一组赋予造血祖细胞增殖和/或生存优势一组削弱造血祖细胞的分化能力,造成分化障碍,从而赋予处于某一特定分化阶段的造血细胞自我更新的能力AML突变基因第一组互补的基因组能造成信号转导通路异常激活。RAS家族成员突变后激活受体酪氨酸激酶KIT和FLT3基因突变后激活NF-1功能缺失造血磷酸化酶SHP-2突变后功能获得50%的AML患者可发生上述突变,但对某一患者只会有一种发生,说明这些突变可被视作一组互补的基因组,其中任一突变都足以赋予白血病细胞增殖和生存优势。编码RAS家族小G-蛋白的基因发生突变后,可导致类似受体酪氨酸激酶突变的效果。大约10%~20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活;K-RAS突变患者占5~15%,而H-RAS鲜有突变发生。包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实AML中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基团。C-KIT在60%-80%患者中有表达,在肥大细胞白血病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。JAK2可被V617F点突变激活,存在于绝大多数真红和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者,均可能演变为AML。5%MDS中也有V617F的JAK2突变。30%~35%的AML患者FLT3发生突变并被激活20%~25%的AML患者FLT3的近膜区域有内部串联重复序列(ITD)出现。使FLT3酪氨酸激酶在结构上持续激活,或该激酶的催化环内发生突变。大多数研究显示,伴有FLT3突变的AML患者,无论是儿童还是***,预后都很差。