有机合成课件——chapter紫杉醇和青蒿素的全合成要点.ppt

Sichuan University 1 1 Chapter 10 紫杉醇和***的全合成 2本章教学计划本章教学计划 紫杉醇的全合成(1) 紫杉醇的简介(2) 紫杉醇的合成 ***的全合成 (1) ***的简介(2) ***的合成紫杉醇的结构?紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物,其化学名为 5?,20- 环氧-1,2 ?,4,7 ?,10 ?,13 ?-六羟基紫杉醇烷-11- 烯-9- ***-4,10- 二乙酸酯-2- 苯甲酸酯-13- [(2'R,3'S)-N- 苯甲酰-3- 苯基异丝氨酸酯] ?分子式: C 47H 51 NO 14 ; 分子量: 紫杉醇的全合成 4 紫杉醇的全合成针状结晶(甲醇一水),熔点: 213 ℃-216 ℃(分解), [α] 20 D-49 °(甲醇)。可溶于甲醇、乙醇、***、二***甲烷,三***甲烷等有机溶剂,难溶于水(在水中溶解度仅为 mg/ml ),不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高,但在脂溶性溶剂中溶解性降低。紫杉醇的理化性质 5 紫杉醇的全合成 1963 年美国化学家瓦尼( . Wani )和沃尔( Monre E. Wall )首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉( Pacific Yew )树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中, Wani 和 Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低, 直到 1971 年,他们才同杜克( Duke )大学的化学教授姆克法尔( Andre T. McPhail )合作,通过 x- 射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物, 并把它命名为紫杉醇( taxol )。紫杉醇的发现历史 6 紫杉醇的全合成 1992 年 12 月美国 FDA 正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌,后又批准用于转移性乳腺癌。 100 公斤紫杉醇大约能治疗 5万多个肿瘤病人,现在国际市场上 1公斤紫杉醇的最低价格是 万美元。紫杉醇的市场价值?红豆杉,属浅根植物,其主根不明显、侧根发达,是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物,是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种,在地球上已有 250 万年的历史。由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢,再生能力差,所以很长时间以来,世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物,联合国也明令禁止采伐。 紫杉醇的全合成红豆杉?从自然资源中提取药物,造福患者,本是件治病救人的好事,但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡, 这是我们今天必须面对的现实问题。 紫杉醇的全合成紫杉醇的获得途径 紫杉醇的全合成 1. 生物提取 2. 半合成:利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料,提取初级原料,再人工半合成生产紫杉醇; 3. 全合成:从最简单的化工原料出发。 10 紫杉醇的全合成?紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环[6+8+6] 碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有约 13 个国家 51 个研究组参与研究, 实属罕见。经 20 多年的努力, 于1994 年才由美国 R. A. Holton 与 K. C. Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。?后来, S. T. Danishefsky(1996 年)、 P. A. Wender(1997 年)、 T. Mukaiyama(1998 年)和 I. Kuwajima(1998 年)4个研究组也完成这一工作。 6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略, 把天然有机合成化学提高到一个新水平。