希夫碱配合物的合成、表征及抗肿瘤活性的研究.pdf

中国海洋大学
博士学位论文
希夫碱配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究
姓名:张霞
申请学位级别:博士
专业:海洋化学工程与技术
指导教师:毕彩丰;范玉华
20090601
希夫碱配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究于葡婴活性,引起了科学界的广泛关注。近几年来,有关希夫碱金属配合物抗肿瘤活性的研究有一定的报道,但是关于希夫碱金属配合物抑制蛋白酶体活性及诱导肿瘤胞蛋白质降解的重要途径。特异性阻断罚梢韵灾挠跋煨矶喔涸鹣希望的抗肿瘤活性化合物,成为肿瘤治疗的新靶点。本论文正是在蛋白酶体抑制剂研究的基础,合成了一系列希夫碱及其金属配旧ǚㄉ秆〕黾钢挚肿瘤性能良好的铜、锌配合物,对这些高活性化合物的抗肿瘤机制进行了深入研究,确定了该类希夫碱配合物的生物靶标为蛋白酶体。具体内容如下:铣闪峙;撬岚被嵯7蚣罱鹗襞浜衔铮教制涠蛋白酶体的抑制作用,,考察了对纯化的鞍酌柑宓囊种谱饔茫峁砻其对纯化的鞍酌柑宓囊种谱饔贸逝ǘ纫览捣绞剑胍种坡蔍嘉作用于人乳腺癌细胞甅的实验表明,此配合物以浓度及时间依赖ㄅ卫既旧ǚū砻鞔伺浜衔锒园籽2∠赴闹滤缆呈浓度依赖方式,且以浓度及时间依赖方式抑制白血病细胞诘鞍酌柑牡鞍酌柑逵盏寄芰暗蛲鲇盏挤绞较嗨疲っ髁似淇怪琢龉闫仔浴铣闪,謇野彼嵯7蚣钆涮捌渌种配合物,运用元素分析、红外光谱、紫外光谱、摩尔电导率及热分析等手段,对合成的配体希夫碱及其金属配合物被证明具有抗癌、抑菌、与嗷プ饔玫壬细胞凋亡的机理方面的研究鲜有报道。。,如细胞周期蛋白、、.等的降解,继而影响到多个细胞内过程,从而导致细胞凋亡。因此,蛋白酶体抑制剂则是一类很有合物,对其进行了表征,用ḿ疤ㄅ卫方式抑制人乳腺癌细胞甅内蛋白酶体的活性进而诱导细胞凋亡;作用于白血病细胞的活性进而诱导细胞凋亡。对人乳腺癌细胞甅及白血病细胞和配合物进行了表征。各配合物的组成分别为·、;●●
//籗一一唬确纸舛ρХ匠涛#篸痙蜘一;/△伊,结果如下:/【產~,热分解动力学月怔#篸痙。疪甪/一籰唤珽.△伊..仅.—■·<,痬·饕..对部分配合物进行了非等温热分解动力学研究,得出了配合物某步热分解的反应机理、热分解动力学方程、相应的动力学参数及活化熵△妒和活化吉布斯函./產..】~,热分解动力学方程为:/·<’·坟/·’步热分解动力学函数为:对配体和部分配合物的荧光特性进行了研究。⒑头⑸浞迩選/直鹞俊浜衔镄纬珊螅ü馇慷取⒓し⒐馄缀头⑸涔馄椎奈恢镁变化,尤其是荧光强度发生了明显的变化;瓾、光性质与配体较相似。煤铣傻,謇野彼嵯7蚣钆涮錕捌渫浜衔颷甅内蛋白酶体活性抑制及凋亡诱导作用。结果表明,此铜配合物可以通过抑制蛋白酶体的活性诱导肿瘤细胞凋亡,凋亡机理与牛磺酸希夫碱铜配合物相似。‘瓾、、縉。俊步一热分解动力学函数为:一籰唤】~,/琹.,△.痬‘△俊的第饺确纸舛ρШ#/琹,△縉·的第沁列№为配合物·、、痠/肱涮逑啾冉希綜瓾配合物的荧光强度、激发光谱和发射光谱的位置均未产生大的变化,荧俊Q芯慷韵螅疾炝似涠匀巳橄侔┫赴/痬·/,:、.●
碱配体,·分别将、溶液与铜盐或锌盐溶液混合得到几种配合物混合溶结果表明:、.混合液均能通过抑制蛋白酶体的活性进而诱导肿瘤细胞凋亡,混合液的作用能力较混合液稍强,但是二者对两种肿瘤细胞的凋亡诱导机理相似,都是钙蛋白酶参与的结果,这与及配合物诱导的鞍酌柑褰獵《乖猚;和乙醇等羟基自由基抑制剂部并得到了其单晶。采用量子化学的密度泛函理论方法,运用自然键轨道拔榷ɑ艿取<扑憬峁砻鳎笛橹涤爰扑阒祷疚呛希个原子,这些活性位点易于发生某些有机反应或与金属离子配位,量子化学计算为设计合成配合物提供了理论基础。‘关键词:希夫碱;铜配合物;蛋白酶体;凋亡;抗肿瘤铣闪肆诒蕉匪趿谙悴萑┫7蚣钆涮錌傲诒蕉匪跛钊┫7液。分别用各混合物溶液处理人乳腺癌细胞甅及白血病细胞晗缚疾炝似涠粤街种琢鱿赴牡鞍酌柑逡种谱饔眉跋赴蛲龅挠盏甲饔谩细胞凋亡机理不同。同时比较了不同结构的配体、形成的铜混合液对白血病细胞牡鞍酌柑寤钚砸种颇芰跋赴蛲龅挠盏寄芰Γ教至伺涮褰构对配位能力的影响。冉狭薈虲源炕蛋白酶体的抑制作用。结果表明:两种价态的铜均可抑制蛋白酶体的活性,但螩抑制作用稍强;纯化分的保护纯化的鞍酌柑寤钚员籆抑制;.铜混合物处理狹细胞后,在细胞内有活性氧簇趸乖鶵可能是铜配合物抑制蛋白酶体活性进而诱导细胞凋亡的可能原因。铣闪..,量子化学程序包,在。基组水平上对获得的单晶结构进行优化,计算了分子稳定构型的总