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线粒体与帕金森病
主讲：
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□ 帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称"震颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。
什么是帕金森病？
□ 是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥ 65岁人群中，1%患有此病；在>%.
——本病也可在儿童期或青春期发病。
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帕金森病的研究历史
□ 1817年英国医师James Parkinson 首次报道了“震颤麻痹”——并未将帕金森病与其他以“震颤”和“麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来
□ 1868年Jean Martin Charcot 提出将该病更名为“帕金森病”——补充了一项重要体征“肌强直”，并明确提出该病为一个独立的疾病
□ 1913年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸性包涵体(Lewy body)。
□ 1919年证实其病理损害主要在黑质。
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□ 1957年，Carls—son等制作出动物帕金森病模型，并明确了帕金森病患者主要是由于多巴***(DA)神经递质所起的作用。
□ 1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等发现帕金森病患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取得成功，由此引出多巴替代疗法。
□ 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。
□ 80年代，人们应用单***氧化酶—B(MAO—B)抑制剂来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。
□ 近来又研制出儿茶酚***氧位***转移酶(COMT)抑制剂等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。
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帕金森病的主要表现
静止性震颤
肌强直
运动迟缓
姿势和步态异常
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帕金森病的发病机制
尚不清楚
线粒体功能障碍
中脑黑质致密部多巴***神经元选择性变性死亡、纹状体多巴***减少
帕金森病
发病机制
是什么导致了线粒体功能的障碍呢？
线粒体功能障碍为什么会导致黑质细胞的死亡呢?
线粒体功能障碍
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PD患者线粒体功能异常的原因
□ 遗传因素
决定线粒体酶复合体的基因发生突变→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍
□ 内外环境因素
1、毒物 如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1等→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍
2、衰老及氧化应激 衰老→黑质-纹状体通路上的氧化应激↑→自由基和活性离子↑→损害mtDNA→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍
线粒体呼吸链
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mtDNA易发生突变
酶复合体Ⅰ
□ 呼吸链中最大的复合体
□ 含有7个由mtDNA编码的亚单位
□ mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护，加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变
□ 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域
膜结构和功能受到损害，活性↓
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广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。
线粒体呼吸链（主、次）
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线粒体功能障碍导致黑质细胞死亡的机制
□能量衰竭
只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代谢
线粒体
功能障碍
ATP
合成障碍
糖酵解↑
酸中毒
细胞内外离子失衡
Na+、Cl‐内流↑
细胞水肿
Ca2+-ATPase功能丧失
Ca2+
内流↑
黑质细胞死亡
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