化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.doc

附件6:
化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求
一、概述
依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。
化学药品注射剂由于潜在的风险度高,对其批准后的处方工艺的变更应更加重视,需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。
化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形:
处方变更:包括变更辅料种类;变更辅料用量;变更辅料来源、型号或级别;变更原料药来源。
工艺变更:包括变更药品生产工艺;变更药品生产设备;变更药品生产过程质量控制方法及限度。
这些变更可能因其影响程度不同,而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响,因此需要根据变更的实际情况,进行相应的研究工作,以评估对产品质量的影响,从而保证上市产品的质量。
有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。
二、处方变更相关研究的一般要求
(一)辅料种类变更
注射剂中的辅料可分为以下几类:渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响,需要进行较为全面的研究工作。
需要强调的是,辅料选用应遵循以下基本原则:(1)应采用符合注射用要求的辅料。(2)在可满足需要的前提下,注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。(3)应尽可能采用常用的注射用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料,应提供辅料来源及质量控制的详细资料,包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等,有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。
对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准;且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料,由于存在一定的安全性担忧,应按相关要求同时进行辅料注册,提供相应的试验和/或文献资料,以保证该辅料使用的安全性。
(二)辅料用量变更
辅料用量的变更包括已批处方中一种或几种辅料的用量增加或减少。如辅料用量增加,应关注用量是否在合理的用量范围。一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断,如超出常用范围,则应评估对产品安全性的影响。如辅料用量减少,应关注其对产品质量特别是产品的有效期等的影响。
辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性,需要进行较为全面的研究工作,证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求。
(三)辅料来源、型号或级别变更
辅料来源的变更是指变更辅料的生产商。由于注射剂中所用辅料种类复杂,结构差别和质控差别较大,不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同,辅料质量可能存在差别,因此应评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化。
不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质,与此相对应的可能具有不同的质量和安全性。
因此,辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。
(四)原料药来源变更
由于不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境(温度和湿度)、生产设备、技术人员情况等可能不同,由此均会对原料药的质量产生影响,因此一般需要进行比较全面的质量控制验证工作。
总之,已上市注射剂药品处方变更的具体情形较为复杂,可能涉及到多个变更,也可能存在由一个变更导致的关联变更,需要生产企业深入分析变更的程度,进行相应的研究工作,全面评估处方变更对药品质量的影响,进而评估对产品安全有效性的影响。表1列出了已上市注射剂处方变更需要进行的相关研究工作。

变更情况
研究验证工作
√变更辅料种类:
增加辅料种类或替换原有辅料
删除原有辅料
1-7,9-10
1-6,10
√辅料用量变更:
增加辅料用量
减少辅料用量
1-6,8-10
1-6,10
√变更辅料来源、型号或级别
1-6,9-11,
√变更原料药来源
2-6,11
研究验证工作
,阐述处方变更的依据,提供新处方的研究过程和确定过程。
,包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响,如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点对杂质、无菌、细菌内***/热原、分子量分布等项目的变化情况进行研究。对杂质谱的变化应详细分析,说明杂质种类(包括结构)和数量的变化。
,对质量标准的影响进行研究和必