申报国家自然科学基金项目申请书样板.doc

申报国家自然科学基金项目申请书样板.doc申报国家自然科学基金项目申请书样板
各位申请人：
院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格
按照报告正文撰写提纲要求撰写，并在撰写的整体布局、写作方法上
比较适宜的申请书作为样板申请书，提供给其他申请人在撰写申请书
时参考。
注：考虑到本项目也将申请国家自然科学基金，从技术保密方
面考虑，涉及核心技术和关键问题之处将以“XXXXXXX"代替。
报告正文
(-)立项依据与研究内容
1立项依据
肝纤维化是严重威胁人类健康的重要疾病之一，迄今没有满意的治疗方 法。目前国内外绝大多数学者认为，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC ) 激活是肝纤维化的关键，抑制HSC的激活对肝纤维化的防治有重要价值⑴。
粉防己碱(tetrandrine,又名汉防己甲素)是中药粉防己(Stephania tetrandra S Moore )的主要有效生物碱成分，具有广泛的药理作用。抗肝纤 维化是Tet的重要应用领域之一。我们研究室在过去的十几年中，对Tet抗 肝纤维化作用及机制进行了系统研究，证实Tet是抗肝纤维化有效药物。然 而，由于Tet的剂量安全范围较小，以往研究发现的抗肝纤维化有效剂量与 中毒剂量比较接近，故成为限制其临床应用的重要因素。近年国内Tet抗肝 纤维化研究也由此逐渐走向低谷。为减少毒副反应，拓展该药物的临床应用， 我们近四年从降低Tet的单药剂量、联合用药及改造药物毒性基团等方面进 行实验性探索。新近，我们在国内外首次发现，低浓度Tet能上调转化生长 因子卩(
transforming growth factor factor TGF-卩)抑制性信号分子 Smad 7 表达，调控TGF-P-Smad信号通路，抑制体外培养静止期HSC活化，阻断 TGF-P，促静止期HSC活化效应，Tet还诱导活化HSC活化逆转。部分最新 研究成果已经整理成文发表在本领域有一定影响力的SCI索引源期刊上，并 被SCI收录（收录号IDS Number: 963XN ）［2］（相关文章参详见申请人简历及 附件二、三）。这些全新研究成果进一步增强了我们开发这一传统中药的信 心。
TGF-P，是目前认识的最重要的促肝纤维化因子。抑制TGF-p!对HSC的 作用一直以来均是抗肝纤维化重要着眼点⑸。Smad 7是HSC TGF■卩信号通 路的最主要负反馈调节信号分子，上调Smad 7是抑制TGF-P对HSC不良生 物效应的有措施之一⑷。在肝纤维化过程中，TGF■卩信号通路还与整合素信 号通路存在密切联系。这表现在三个方面：①XXXXXX。②XXXXXX。③ XXXXXXXXXo
综上所述，XXXXXXX,女口能XXXXXX,可进一步实现XXXXX治疗。
基于以上研究结果，我们研究室在国家自然科学基金资助下，过去三年 中应用化学方法合成了 RGD和M6P,并将RGD与M6P结合成一新型复合 分子RGD-M6P，研究比较了它们对HSC靶向性及在抑制其功能中的作用（项 目名称：RGD修饰细胞生物信息调控分子和缀合基因的功能研究，编号： 30170412 ）o我们的研究发现,RGD和RGD-M6P均可抑制HSC活化。RGD 在抑制TGF■卩激活同时，还可阻止HSC与ECM结合，阻断整合素信号转导。 研究还发现，M6P能提高RGD作用于HSC的靶向性，增加其局部浓度，使 RGD-M6P显示出较RGD更强的抑制作用［四。我们首次证实，新型复合分子 RGD-M6P用于抗肝纤维化治疗，无论在对HSC靶向的特异性，还是多位点 联合作用方面，都优于单一的含RGD序列的肽段或M6P （参见基金结题摘 要，相关文章参见申请人简历及附件四）。
RGD-M6P新型复合分子的研制成功及其对HSC靶向与抑制功能的发 现，有助于我们去研究更多的HSC靶向选择性高、局部作用强、系统毒性 小的新型药物和（或）制剂，从而提高药物的疗效、减轻毒性反应。结合我们 对Tet药理作用的分子机制的研究结果，不难发现，XXXXXXXXo基于以 上系列研究基础与设想，紧跟国内外在制剂学方面的进展，我们拟设计 XXXXXXXXXXXo
当前，受体调节药物靶向（receptor-mediated drug targeting）作为一种新
型的给药系统受到人们的重视［W。XXXXXXXXXXXXXXXXX。
迄今为止，尚未见至Q XXXXXXXXXXXo
结合国内外同行的研究报道与我们的研究基础，不难推断， XXXXXXXXXXXXXXXXX。
综上所述，我们拟在XXXXXXXXXX。本研究将为XXXXXXXX等提 供理论与实践基础。XXXXXXXXXX可以设想，如能取得预期效果，经过 良好设计的基础研究后，这一 XXXXXX应用