血液肿瘤树突状细胞的研究.doc

血液肿瘤树突状细胞的研究.doc血液肿瘤树突状细胞的研究
关键词:
树突状细胞血液肿瘤抗原呈递免疫反应
摘 要 树突状细胞(DendriticCells, DC)是目前体内功 能最强的专职抗原呈递细胞，具有启动T细胞介导的免疫反应的功 能。本文介绍DC在血液肿瘤中诱导的自身肿瘤杀伤活性、移植免疫、 治疗及预后等方面的研究。
树突状细胞(DendriticCells?DC)是近年来倍受人们关注的 专职抗原呈递细胞(Antigenp"sentiiigCclls,APC),能摄取、加工 及呈递抗原，启动T细胞介导的免疫反应。DC于1973年首次由 Steinman和Cohn发现。近年来关于DC分化、发育及抗肿瘤应用
尤其受到人们的关注。本文对血液肿瘤DC的研究作一综述。
1 DC诱导的自身肿瘤杀伤活性
Choudhury等［1］报道，慢性髓系白血病(CML)慢性期患
者外周血单个核细胞与细胞因子■粒单核细胞集落刺激因子
(CM-CSF)、白介素4 (IL・4)、肿瘤坏死因子a (TNF-a)在体外
共同孵育后，产生了形态学、免疫表型具有DC特征的细胞，荧光原
位杂交(FISH)表明这些细胞中t (9; 22)的存在，说明它们来自
白血病细胞。特异的体外测定DC的功能证实这些细胞具有潜在刺激 淋巴细胞增殖的作用。体外产生的白血病DC刺激自体T细胞产生了 强烈的抗白血病细胞的细胞毒活性，但对主要组织相容性复合物
(MajorhistocompatibilityComplex,MHC)匹配的正常异体骨髓 细胞表现为低反应。用DC刺激的自体T细胞抗CML靶细胞的细胞 毒活性，是体外单用IL-2培养扩增的自体T细胞作用的4〜6倍。 DC刺激的T细胞也抑制CML克隆前体的生长。这些结果表明，体 外细胞因子诱导CML细胞向DC分化，这些DC具有明显的T细胞 刺激功能。体外产生的DC通过对白血病特异性抗原的有效传递产生 抗白血病作用。Robinson等⑵报道，急性白血病(AL)细胞在上 述细胞因子的作用下亦能向DC分化。作者用21例AL患者的外周 血单个核细胞与GM-CSF> TNF-a共同孵育，15例细胞成活，其
中12例可观察到符合DC典型的形态学特征。流式细胞分析显示， 这些细胞有DC特异性抗原CDla、CD83的表达，成熟DC还有
HLA-DR、CD40、CD80、CD86的表达。9/12例中混合淋巴细
胞反应(MLR)测定，这些培养的细胞具有很强的抗原呈递功能， 经FISH分析证实，一些AML的DC起源于5q■及ph+白血病细胞, 另外2例髓系和淋巴系双表型白血病CD19持续异常表达。AML恶
性转变发生在多能干细胞水平，但是体内随后白血病细胞的分化被局
限于某一细胞系、然而体外白血病克隆50%可自然向单核细胞、粒 细胞成熟，另外在细胞因子的作用下可进一步终末细胞分化。该研究 证实了 AL原始细胞衍生的DC是恶性起源的，表明一种恶性细胞向
具有潜在抗原呈递能力的细胞转变，这类细胞具有很强的呈递肿瘤相
关抗原的能力，因此可以用于诱导抗白血病免疫反应。需指出的是,
DC的白血病起源由以下证据支持：①在培养的外周血单个核细胞中 白血病原始细胞占90%〜98%,细胞数量在整个培养阶段维持稳定 且具有恒定的高存活力；②在GM-CSF、TNF-a中培养后观察到的 DC占73%~92%,比在相同条件下正常祖细胞衍生的DC比例高; ③AL单个核细胞生成的DC与正常DC前体行为不一致。体外来自 12/15例AL所产生的潜在抗原呈递DC,这一发现提出的两大重要
问题有待于进一步研究:①一种早期干细胞表型是这种现象的先决条 件吗？ AL与其它白血病的进一步研究，需要确定是否如此，以及该
现象的真正频率和生物学重要性；②这种体外成熟能允许假定的白血 病相关抗原更有效地呈递到有适当受体的细胞毒T细胞吗?
Choudhury等⑶报道，AML包括一组血及骨髓中原始髓细
胞克隆积累的疾病,恶性细胞表现为髓细胞分化的变异程度及与许多 特征性的细胞遗传异常和基因重排有关，特殊的细胞遗传变化通常与 特殊疾病表型和临床后果有关。正常多能造血干细胞与白血病克隆共 存于骨髓。成功的抗白血病治疗后，骨髓正常造血干细胞的造血功能 得以恢复，但大多数病例，缓解仅为暂时的。因此，对于大多数AML 病人的治疗上的挑战就在于防止复发，以期达到长期缓解。为此,
Choudhury等⑶开展了体外诱导AML细胞分化成DC的工作，并
以此来刺激自体的抗白血病的T细胞反应。他们在体外用
GM-CSF+IL-4 联合 TNF-a 或 CD40 配体（CD40L）产生 DC,对
象19例不同染色体异常的AML病人，除1例外均产生了 DC的形 态学表型特征