新型三唑醇类化合物合成及其抗真菌活性研究.pdf

:余兰药理学药学系遵义医学院研究生部年学校代码中图分类号,
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新型三唑醇类化合物的合成及其抗真菌活性研究摘要研究生:余兰导师:颉江敏教授目的:本课题依据三唑醇类抗真菌药物的作用机理和构效关系,在保留三唑醇类抗真菌化合物基本药效结构的基础上,设计合成了两类新型、高效的三唑类抗真菌药物。二唑类化合物,共设计合成了个卜氢一,蝗蛞籰一基一,欢氟苯基~取代一槐祭嗷衔铮渲个为首次报道。并参照美国国家临床实验室标准委员会岢龅谋曜蓟拐婢舾行允笛榉椒ǎ运铣赡标化合物进行了体外抑菌活性的测试,共选择了终婢喊咨钪榫⑿滦鸵菌、红色毛癣菌和薰烟曲霉菌。结果:中间体和目标化合物大都经过分て浣峁梗醪降奶逋庖志验结果表明:所有目标化合物对终婢加幸欢ǖ囊种苹钚裕琇穸蚧凡嗔化合物的活性明显优于含哌嗪环侧链化合物,其中化合物对白色念珠茵和新型隐球菌的!,活性比氟康唑强;化合物、焐⒕腗。。值≤痬确颠蚧钚郧浚换衔、对薰烟曲霉菌的!V滴痬饔眯果优于氟康唑。结论:依据体外抑菌实验结果,证明合成的个庖,一三唑一一基一,欢交~蝗〈一丙醇类化合物都有一定的抑菌作用,有进一步研究开发的价值。丶蔧三唑醇类合成体外抑菌活性构效关系畚睦嘈蚻药物化学虫塞趟譬方法:通过化学合成方法在氟康唑母体结构中引入取代哌嗪环和取代/合物~对白色念珠菌和新型隐球菌的!
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前言抗真菌药物的研究概述本课题的研究背景和研究目的真菌是自然界中分布极为广泛的一类微生物,已达十万余种。在这些真菌中,有一些可直接或间接地使人致病。对人体直接显示病原性的真菌较少,能感染人体的致病真菌是指以丝状霉菌或单细胞酵母形式存在的一类真核生物,约种Ⅲ。真菌引起的皮肤、粘膜、皮下组织、内脏等的感染称为真菌病。人类真菌病分为浅表真菌感染和深部真菌感染两类,浅部真菌感染是一种常见病、多发病,一般很少致人死亡,表现为皮癣、体癣、手足癣等。深部真菌感染可由真正致病性真菌及条件性致病性真菌引起,感染患者相对较少,但后果严重,常可危及生丛共生关系破坏,菌群失调;另外,癌症放疗,化疗和器官移植患者人数的增加,皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用,以及艾滋病的流行,使深部真菌感染率上升了约倍,深部真菌感染正目益成为一种常见病、多发病,已成为癌症及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。因此,抗真菌药物的研究开发目前仍然是国外各大制药公司和研究机构的一个研究热点。六十年代开始了对氮唑类抗真菌药物及作用机理的研究,使得合成抗真菌药物的研究得到飞速发展,克霉唑,咪康唑,酮康唑,氟康唑燎颠等抗真菌药物相继问世,近年来又出现了烯丙胺类,吗琳类衍生物等新结构类型的抗真菌药物。抗真菌药物的抗菌作用机理主要是抑制真菌细胞膜重要结构组成成分麦角潲醇的生物合成。从真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成过程不同阶段,将抗真菌化鳌彼ḿ乖负汀。旃够敢种萍目前,抗真菌药物的研究主要集中在细胞色素—ゼ谆敢种萍“徒泅柘┗费趸敢种萍痢两大类。在角鲨烯环氧化酶抑制剂方面主要是烯丙胺、苄胺类抗真菌化合物,这一类化合物主要是特异性地作用于角鲨烯环氧化酶“’“,而且对真菌角鲨烯环氧化酶表现出高度的选择性抑制,对人体的毒性很低命⋯。近年来,由于临床上广谱抗生素的大量使用,造成人体细菌和真菌的正常菌合物主要分为三大类:泅柘┗费趸敢种萍赴豍ゼ谆敢种萍粒新型三唑醇类化合物的合成反其抗真菌活性研究酮康唑氟康唑
零,鎅,,人守,但这类药物对深部致病真菌活性较低。细胞色素—主要是通过抑制真菌细胞中羊毛甾醇在细胞色素加单氧酶”’”的催化作用下的蝗ゼ谆从Γ拐婢赴醒蛎薮蓟郏蠼羌虼既狈Γ锏揭志作用。其中氮哗类是目前发展最快研究最活跃的一类化合物,包括咪唑和三唑两大类。该类化合物可分为三代“⋯,第~代以六十年代末合成的克霉唑和咪康唑等咪唑类药物为标志,主要用于治疗浅部真菌感染:第二代以酮康唑的出现为标志,曾以其广谱,高效的特点被广泛用于深部真菌感染治疗,后因其严重肝毒性,现主要用于浅部真菌感染:第三代是,蝗蚶嗷衔铮肭两代相比更具广谱,高效,低毒的特点,可用于深部及浅表真菌感染治疗,其代表药物是氟康唑和伊曲康唑。近年来对氟康唑的结构改造工作中又发现了一些抗真菌活性较好的化合物,如—琁等,其中/呀肴诹俅彩匝椋园头颠蚓耆缈巳崮珠菌、近平滑念珠菌等深部真菌均有较强的活性。具有比氟康唑更高的抑菌活性和更长的半衰期,也可口服,对艾滋病病人特别有效,但近年来的研究发现它有慢性毒性作用,已有关