肿瘤干细胞的研究进展.ppt

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肿瘤干细胞的研究进展Research advances on cancer stem cell
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Contents
干细胞与肿瘤干细胞
1
肿瘤干细胞的起源
2
靶向肿瘤干细胞的研发热点
3
肿瘤干细胞理论存在的质疑
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞
在细胞的分化过程中 ，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞，称之为干细胞(stem cell) 。
干细胞的分类
干细胞按分化潜能的大小 ，可分为三种类型:
一类是全能性干细胞 ，它具有形成完整个体的分化潜能。
另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制。
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干细胞与肿瘤干细胞
还有一类单能干细胞(也称专能、偏能干细胞)，这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。
肿瘤干细胞
把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内 ,发现移植细胞仅有 1 %～4 %能够形成脾脏内克隆 ,因此得出结论:只有部分肿瘤细胞(而不是全部肿瘤细胞)具有致瘤性。
近年的研究显示,某些白血病仅有百万分之一的细胞具有这种无限增殖的潜能 ，它们数量虽少，但具有干细胞特征 ，可能是惟一保持增殖的肿瘤细胞 ，这就是肿瘤干细胞( cancer stem cell/CSC) 。
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干细胞与肿瘤干细胞
这些干细胞也可以持续增殖分化 ，形成相对成熟的肿瘤细胞，它们不能再增殖 ，不能形成细胞集落，或者肿瘤细胞仅能分裂几次 ，体外克隆培养只能形成几个或几十个细胞 ，经短暂的分化 最终死亡。
而其中的肿瘤干细胞才能持续增殖，形成细胞集落 ，它们在肿瘤的形成和生长过程中起决定性作用 ，是肿瘤不断生长和扩大的源泉。
2001 年，Nature上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说，认为肿瘤组织存在一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞，其具有无限的自我更新、多向分化潜能与高度增殖能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并赋予肿瘤异质、增殖、浸润等特性。随后，对于这个假说的验证试验进行得如火如荼。
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图1 肿瘤发生的CSC模型
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞的相似点
两者均具有自我更新和无限增殖能力。
干细胞与肿瘤干细胞均有较高的端粒酶活性。
有不同分化程度的干细胞，也有分化程度不同的肿瘤。
干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性，且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节。
二者有许多相似的生长调控机制，如 Wnt，Sonic hedgehog，Notch途径。
自我更新越频繁的组织，干细胞自我更新率越快，肿瘤的发生率越高。
具有比较类似的表面标志物。
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干细胞与肿瘤干细胞
干细胞与肿瘤干细胞(CSC)的区别
干细胞可以在某一时间内连续分裂 ，也可在较长时间内处于相对静止状态，干细胞的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处于平衡状态 ，是有序的；而在肿瘤干细胞中，这一调节机制并不存在 ，它的增殖分化是无序的，失控的。
肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与有正常分化程序的干细胞有着本质的不同。
肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止这种现象的出现。
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肿瘤干细胞的起源
许多研究支持 CSC 来源于正常干细胞
目前大多数学者支持来源于正常干细胞的观点，认为肿瘤的发生是因为体内干细胞分化过程的停滞和阻断，细胞失去正常调控而停止在分化的某一阶段无限增殖形成，而不是成熟细胞的去分化。
由于干细胞自我更新能力已经激活，少量突变持续发生就会导致细胞癌变，使干细胞容易成为恶变的靶细胞。
白血病初始细胞表型为 CD34+CD38-，研究表明 Thy-1（CD90）的丢失导致了这种恶性转化。
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肿瘤干细胞的起源
已经证实白血病干细胞不表达 c-Kit（CD117），但表达 IL-3Rα（CD123），因此白血病干细胞可能是由造血干细胞衍生而来。也有研究表明CSC不仅可起源于正常干细胞， 也可起源于祖细胞，如骨髓祖细胞 。
由于干细胞在个体生长发育过程中不断增殖和自我更新， 因此发生突变的几率更大。当受到各种致癌因子作用或所处微环境改变时，不断增殖的细胞发生突变并累积，突变发生在正常干细胞和祖细胞，均能形成肿瘤（图2所示）。