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靶向药物的不良反应(综述) 2015-04-16 15:50 来源: 丁香园作者:月下荷花字体大小-+ 第 39 届 ESMO 大会于 2014 年9月 26-30 日在马德里召开,在大会特别论坛“靶向药物的毒性”中,来自世界各国的专家们分别介绍了新出现的靶向治疗的各种不良反应,现简要介绍如下: 心脏毒性皇家玛格丽特癌症中心 Siu 医生对分子靶向药物的心脏毒性进行了总述,包括左心功能衰竭、高血压和 QT 间期( QTc )延长。药物诱导左心功能衰竭机制各有不同,例如细胞毒蒽环类药物产生 I型损伤,而分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生 II型损伤。血管生成抑制剂和 MEK 抑制剂会诱发高血压,血管内皮生长因子( VEGF )抑制剂诱导高血压以剂量依赖方式,应使用血管紧张素转化酶抑制剂和/钙离子通道阻断剂治疗血压增高,尽可能维持 VEGF 抑制剂剂量。 QTc 间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、 ABL 抑制剂、 MET 抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应,易患因素包括遗传学因素如先天性长 QT 综合征, 或是后天原因,具体如下: (1)心脏:左心室射血功能下降、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。(2)代谢:电解质紊乱如低钾、低镁、低钙,营养不良,甲状腺功能减低。(3)药物诱导:抗心律失常药如奎尼丁、甲磺***心定、***碘***,精神病用药如阿米替林、文拉法辛,抗生素如阿奇霉素、莫西沙星,抗组***药如阿司米唑、特非那唑,其它药物如多潘立***和枢复宁。靶向 HER2 的新药 Siu 医生对靶向 HER2 新药的心脏毒性进行了总结。拉帕替尼减低左心室射血分数( LVEF )作用低于曲妥珠单抗;帕妥珠单抗与曲妥珠单抗合用不增加心脏毒性; TDM1 减低 LVEF 作用低于曲妥珠单抗。血管生成抑制剂血管生成抑制剂也能降低 LVEF ,导致 CHF 和高血压,另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使 QTc 延长, 还可导致腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。 ABL 抑制剂药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低 LVEF 导致 CHF ;伊马替尼>600 mg/ 天时可致无 LVEF 下降的水肿,高达 4% 的病人出现 QTc 延长。上述副反应尼洛替尼出现较多,可通过空腹服用药物改善。与博舒替尼和普纳替尼相比,达沙替尼较少发生 QTc 延长。美国 FDA 因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。其它药物曲美替尼( MEK 抑制剂)导致 LVEF 下降和 CHF ,外周水肿和高血压。克唑替尼( ALK/MET 抑制剂)可致 QTc 延长和外周水肿;组蛋白去乙酰化( HDAC ) 抑制剂如伏立诺地和 romidepsin 诱发 QTc 延长;沙利度***可致心动过缓。节点抑制剂免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫治疗。 Siu 说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见, FDA 批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低, pembrolizuma b 按说明书推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。 ESMO 指南 ESMO 已发表癌症治疗中控制心脏风险的指南,靶向治疗通常心脏毒性较小,个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及 LVEF 。使用高剂量药物时注意心脏毒性,