药物化学1PPT课件.pptx

第一节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
苯***类解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药
吡唑***类解热镇痛药
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一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
水杨酸的酸性比较强（），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
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一、水杨酸类
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。

阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。

在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。
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一、水杨酸类
在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二***苯基得到二***尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。
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阿司匹林作用机制
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二、水杨酸类
阿司匹林的合成
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阿司匹林的合成中杂质
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阿司匹林化学稳定性
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阿司匹林的代谢
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阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
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