抗肿瘤药物研究.ppt

抗肿瘤药物的研究一、概述二、抗肿瘤药的作用机理三、抗肿瘤药物四、抗肿瘤药物今后的发展方向概述肿瘤( Tumor )是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为, 肿瘤细胞是单克隆性的,即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症( cancer )。肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能,并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛,并具有相对的自主性,即使致瘤因素已不存在,仍能持续性生长,提示肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调,而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能,能分化成熟,并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿瘤性增生有一点的限度,增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新;有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应,对机体有利。抗肿瘤药的作用机理抗肿瘤药(Antitumor Drugs) 是可抑制肿瘤细胞生长,对抗和治疗恶性肿瘤的药物。过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为 6类:即烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不能代表药物的作用机制,来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以,目前多根据其作用机制分为 6类。 DNA 化学结构的药物: 药物可通过不同的作用机制作用于 DNA ,包括: ①DNA 双链的交联( cross-linking )。临床有效的烷化剂一般为具有 2个烷基的双功能烷化剂,在一定条件下可生成正碳离子。与 DNA 得亲和基团烷基化,形成共价结合,引起 DNA 双链的链间交联活同一条链的链内交联。因此, DNA 作为模板的功能受损, DNA 复制受到抑制,导致细胞死亡。②嵌入( intercalation ),药物的扁平环状结构插入DNA 的两个相邻的核苷酸的碱基之间。不少抗肿瘤抗生素具有这种作用特征,其分子通过非共价键结合插入 DNA 分子,使 DNA 双螺旋扭曲变形,导致抑制 RNA 或DNA 合成。③DNA 链断裂( DNA strand scission )博来霉素导致DNA 损伤的主要机制,它可以引起 DNA 单链断裂, 亦可以引起双链断裂。博来霉素分子一部分嵌入 DNA 的G-C 碱基对之间;另一部分与 Fe( Ⅱ)结合, 具有类拟铁氧化酶的活性,产生超氧离子与羟自由基,导致 DNA 链断裂。 ,是嘌呤或嘧啶生物合成途径中关键酶的抑制剂,或是 DNA 聚合酶聚合酶抑制剂。甲氨蝶呤可明显而持久地抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase) , 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,从而一碳转移受到抑制,导致脱氧鸟苷酸(dUMP) 不能***化形成胸苷酸。***尿嘧啶可抑制胸苷酸合成酶,阻断胸苷酸的生成。阿糖胞经转化成活化型阿糖胞苷三磷酸,可抑制 DNA 聚合酶活力而抑制 DNA 合成。除嘌呤与嘧啶生物合成相关的酶外,拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要靶点。拓扑异构酶催化 DNA 分子的断裂和再封合的过程(breakage-resealing process), 拓扑异构酶抑制剂与酶结合,干扰上述过程,导致 DNA 断裂与细胞死亡。 , 通过与微管蛋白的特定部位结合,抑制微管蛋白在微管的组装,最终导致细胞分裂的纺锤体结构崩溃。紫杉醇类药物的作用机制与长春碱类不同,他不是促使已组装的微管拆解,而是促使微观蛋白组装成微管,并使之形成稳定不易拆解的微管, 破坏了微管的组装-拆解之间的平衡。经紫杉醇处理的细胞内出现大量游离的或成束的微管,导致微管功能障碍,细胞最终死亡。