药物设计的生命科学基础生物靶点.ppt

药物设计的生命科学基础生物靶点
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第一节　药物作用的生物靶点
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根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身***（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。
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生物靶点的定义和种类
能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
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Nature Biotechnology, 2001
已知治疗性药物靶点的分类
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发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头
候选物
先导物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
III 期试验
化合物
创新药物体系
新药
药物靶点
药物靶点: 药物作用的靶分子
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1. 以受体为靶点
受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
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受体的分类
细胞表面受体（surface receptor）:主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用
离子通道偶联受体（ion-channel linked receptor）：如烟碱样乙酰胆碱受体
G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）：如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体
酶联受体（enzyme-linked receptor）：包括缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体
细胞内受体（intracellular receptor）：主要是同脂溶性的小信号分子作用
细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体
细胞核受体：如甲状腺素受体
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细胞内受体
细胞内受体通常有两个不同的结构域， 一个是与DNA结合的结构域， 另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。
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