改善难溶性药物溶解度的方法.doc

增加难溶性药物溶解度的方法摘要: 对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳, 总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液 pH 值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词: 难溶性; 增溶剂; 助溶剂; 药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中, 很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物, 要制成适合的溶液剂, 必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。除此之外,脂质体技术,包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度, 并越来越多地运用到制剂工作中去。 1 合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢, 能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物, 可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性, 进而改善其生物利用度和提高疗效。 ErnstBinderup 等[1] 合成了抗癌药 CHS828 的水溶性前体药物 EB1627, 实验结果表明 EB162 7在 pH7. 4和 pH5. 5 时的溶解度分别比 CHS828 提高 240 倍和 600 倍以上, 从而使其可以制备成注射液等制剂。依托泊苷为一抗癌药物, 难溶于水, 影响其临床应用, Chabot 等[2] 比较了其磷酸酯前药与原药在人体内的吸收, 发现无论在高剂量( >100mg · kg-1) 或低剂量( <100mg · kg-1)下, 前药较之原药的生物利用度皆有约 19% 的提高。 Yoshimi 等[3] 的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团, 药物脂溶性增加的同时, 水溶性降低, 并不能改善吸收; 但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药, 药物的吸收可显著增加。 2 调节 pH 值通过调节溶液 pH 值而增加可解离的(弱) 酸性或(弱) 碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机***与之成盐, 如氢氧化钠、乙二***、三乙醇***等; 对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐, 如盐酸, 硫酸、磷酸、抗坏血酸等。同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐, 其溶解度有差别,如***用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大, 如水杨酸钠。 3 使用增溶剂增溶剂的增溶作用, 主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性, 即表面活性剂溶解于水时, 在单分子表面膜形成的同时, 溶液内部的表面活性剂分子, 为使体系能量趋于最低, 自动形成亲水基向外(形成栅状层〕, 疏水基向内( 形成烃核中心区) 的缔合体, 这种缔合体称作胶团。溶液中胶团数量开始显著增加时, 表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度, 达到 CMC 时, 依据“相似者相容”原理, 即具增溶作用, 非极性溶质溶解在烃核中。这样难溶于水药物不仅在水中的溶解度得到大大提高, 而且因为处于非极性区而与水分子的接触减少而避免了水解反应和氧化反应, 稳定性也得到提高。影响增溶的因素有很多, 主要有以下几中:①增溶剂的用量一定要在临界胶团浓度以上, 这时药物的溶解度随增溶剂用理的增加而增大; 同系物增溶剂直链( 碳链) 愈长增溶量越大。②一定量的电解质的加入可增大增溶量, 原因是电解质的加入降低了形