仿制药生物等效性试验设计.ppt

仿制药生物等效性试验设计
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生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
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生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？
取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。
一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3～5 个点。
采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax 的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。
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受试者入选标准：
男性健康受试者，18～40 周岁。
体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（19～24）内。
试验前签署知情同意书。
生物等效性临床试验的设计
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受试者排除标准（举例）：
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。
临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。
经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。
正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。
在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。
喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
玻璃杯葡萄酒）者。
每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。
有证据表明其为药物滥用者。
在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。
研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
生物等效性临床试验的设计
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为什么选择男性受试者？
消除性别间的差异。
避免受女性经期及妊娠的影响。
生物等效性临床试验的设计
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药代动力学参数的计算
在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。
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BE研究中常用的软件
WinNonLin
DAS
研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
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等效判断标准
采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双向单侧t 检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。
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等效判断标准
关于方差分析
方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两药无差异，检验方式为是与否。
在P< 时认为两者差异有统计意义，但不一定不等效；
在P>，但并不能认为两者相等或相近。
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等效判断标准
关于等效检验
双向单侧t 检验及（1~2α）%置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。
SFDA规定：一般经对数转换后的受试制剂的AUC0→t 在参比制剂的80％～125％范围，受试制剂的Cmax 在参比制剂的70％～143％范围，判断两药生物等效。
如有必要时，应对Tmax 经非参数法检验，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。
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各国等效判断标准比较
国家/地区
AUC标准
90%可信限
Cmax标准
90%可信限
中国
80~125%
70~143%
加拿大
80~125%
None （点估计）
EMEA
80~125%
75~133%
日本
80~125%
某些药物更宽
WHO
80~125%
Cmax的可接受范围可能比AUC宽
美国
80~125%
80~125%
南非
80~125%
75~133%
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等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等效，AUC等效时，怎么看？
目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题