MMP―9在恶性肿瘤表达调控机制研究进展.doc

MMP―9在恶性肿瘤表达调控机制研究进展.docMMP―9在恶性肿瘤表达调控机制研究进展基金项目:湖南省自然科学省市联合基金()摘要:基质金属蛋自酶家族的一员MMP-9,在恶心肿瘤中,作用于基底膜与胞外基质中的IV型胶原,在肿瘤的侵袭和转移中起到了重要的作用。研究表明,MMP-9结构中存在大量顺势作用元件,使其具有纷杂多样的调控机制。而对其结构性质研究,探讨其作用机制。关键词:恶性肿瘤表达调控MMP-9恶性肿瘤细胞具有浸润和转移能力,从而进行无限扩增,通过降解基底膜和细胞外基质来侵染其他组织与细胞。基质金属蛋白酶(MMPs)作用于纤维网架分子,存在于基底膜和胞外基质的底膜。MMP-9属于基质金属蛋白酶众大家族中的一种,通过降解W型胶原来发挥其作用。在许多恶性肿瘤中,存在MMP-9,其表现为过量表达,并且与恶性肿瘤的侵袭和浸润转移有密切关系。MMPs家族现发现有20多个成员,均为内切酶并依赖锌[1],可以把MMPs家族分为以下几类:明胶酶、胶原酶、膜型MMPs、间质溶解素和其它。明胶酶有MMP-2、7、9;胶原酶类有MMP-1、8;间质溶解素有3、10、11。MMPs的结构主要含锌有高度保守的催化域、前导肽、信号肽、一个血红蛋白结构和特性结构域。MMP-9的结构由类血红蛋白结构域、催化域、V型胶原酶结构域、纤维蛋白结合域组成。正常细胞中同样存在MMP-9,MMP-9在恶性肿瘤中是过量表达的[2]。MMPs在细胞外的主要功能是降解胞外基质,是将N端结构切除80个氨基酸后形成的具有活性的基质金属蛋白酶,参与很多生理活动,如修复组织、生长发育。有研究表明,MMPs过表达引起风湿性关节炎、骨关节病和恶性肿瘤。MMP-9在恶性肿瘤中过表达的调控机制,MMP-9基因长度为4506bp,在人染色体20q-q13,5′端长2191bp,含有许多顺式作用元件,现阶段检定的有:TRE效应元件、PEA3位点、NF-κB位点GT盒及GA盒[3]。因为存在以上多指顺式作用因子与反式作用因子互相结合作用,具有反映多样性,调控也是相当的复杂。研究表明,MMP-9的TRE效应元件是TPA作用于肿瘤细胞的主要原因[4]。抑制MMP-9相关的基因,也可以使肿瘤细胞得到抑制。在MMP-9结构域中发现3个相同的含有AP-1结合位点的TRF效应元件,但只有最近的效应软件起到主要作用,可以使MMP-9进行转录激活。TRF效应元件的位置决定了所参与的过程,并且与其数量的多少无关。TRE效应元件与AP-1蛋白家族成员结合,如JunB、c-Fos和c-Jun等,可以激活MMP-9在恶性肿瘤中的转录。当TRE效应元件发生改变,对c-Jun产生微量的影响,得出v-Src激活恶性肿瘤中的有可能是其他途径。经相关研究,MMP-9结构中的GT盒参与了v-Src对MMP-9转录的影响,突变GT盒,v-Src的作用则失效,但v-Src仍对TPA顺式作用元件有作用。当改变Sp-1位点和NF-κB位点,TPA不能激活对MMP-9的转录,可以抑制v-Src。结果推断出TPA的作用有可能首先参与转录激活MMP-9。MMP-9在恶性肿瘤中的调控是特殊的。恶性肿瘤对其他组织、细胞的侵袭、转移是有许多因子控制的。TIMP-1属于MMPs家族的一个成员。研究表明,TIMP-1通过与MMPs的锌活性位点结合,从而抑制了相关酶的活性。蛋白分子NGAL保护被TI