肿瘤抑制基因p53的动力学的分析研究.pdf

河北工业大学硕士学位论文- i - 肿瘤抑制基因 p53 的动力学研究 摘要 当细胞基因组的完整性受到威胁时,细胞的命运在一定程度上取决于由 p53 肿瘤抑制蛋白所传递的信号。实验发现, p53 蛋白可对细胞内外的各种刺激如γ射线、紫外线、电离辐射以及与具有氧化性的自由基反应等各种理化因素造成的 DNA 损伤、组织缺氧等作出反应,进而激活并调节其下游基因,使细胞周期停滞,对受损的 DNA 进行修复;如果当 DNA 损伤过重而无法修复时,便会启动细胞凋亡程序。不论 p53 作出何种响应,都有效地控制了细胞的无限增殖,从而达到抑制肿瘤生成的目的。癌基因 Mdm2 是肿瘤抑制基因 p53 的重要负调控子,对于调节 p53 的水平、维持生命体的稳定起着极其重要的作用。 p53 可诱导 Mdm2 基因的表达,而 Mdm2 基因的表达产物 Mdm2 蛋白又反过来对 p53 实施负调控,于是形成了一个基于蛋白水平的 p53-Mdm2 负反馈环。 p53 和 Mdm2 分别属于信号转导网络中的两个重要节点,它们两者之间所形成的负反馈环是该网络的核心部分。本文研究的重点就是 p53 的动力学问题。为简单起见,本文只限于讨论单个活细胞中 p53 的动力学问题,其主要工作体现在第三章和第四章。本文的研究工作从已有的 p53 三变量模型及其动力学方程出发,得到方程定态的解析解—定点,利用非线性动力学方法将非线性方程线性化,然后运用线性稳定性定理和罗斯- 霍维兹判据分析了定点的稳定性。为了使系统更容易地产生振荡,并考虑到 p53 与 Mdm2 相互作用的一些细节问题,我们在原来模型的基础上引入了时间延迟,同时新增了两个变量—具有活性的 p53 和信号。此外,为了控制 p53 网络的开启与闭合,我们又引入了 DNA 损伤开关,从而建立了改进模型。当 DNA 没有受到损伤时, p53 网络闭合, 因此系统处于稳定状态;而当 DNA 受到损伤时, p53 网络被打开,信号 S被激活,系统就会以振荡的形式对 DNA 损伤作出响应。文章的最后,在一定的条件下我们将五个变量简化为了三个变量,即无活性的 p53 、Mdm2 和信号 S,因此得到了简化模型,而且简化模型也能够很容易地产生极限环振荡。通过对简化前后 p53 模型的动力学性质进行比较,结果发现它们具有极其相似的极限环,简化模型在一定程度上可反映其原型的动力学性质,因肿瘤抑制基因 p53 的动力学研究- ii - 此改进模型得到了极大程度的简化。关键词: p53 ,Mdm2 ,负反馈,鲁棒性,定态,定点,振荡,极限环,分岔,三变量模型, 改进模型,简化模型河北工业大学硕士学位论文- iii - THE STUDY ON THE DYNAMICS OF THE TUMOR SUPPRESSOR GENE p53 ABSTRACT When the genomic integrity of a cell is challeng ed, its fate is determined in part by signals conveyed by the tumor suppressor protein. It wa s observed in the experiments that p53 protein can respond to DNA damage or Hypoxia by various stresses (both intr insic and extrinsic to the cell), such as physical or chemical factors, incl uding gamma or UV irradi ation, ionizing radiation, as well as reaction with oxidative free radica ls, activate and regulate its downstream genes to initiate the program of cell cycl e arrest to repair the damaged DNA, or the program of cell apoptosis when the damage to DNA is too severe to repair. No matter how p53 responds to the signal, it is able to control the limitless reproduc tion of cells effectively, and thus to prevent the tumor.