胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展.doc

胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展
文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014年4月第17卷第4期P321-325
文章作者:史一楠梁小波
胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤,-。。
获功能性突变的KIT和血小板源生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRA)酪氨酸激酶异常活化是GIST发病的关键因素,两者的突变分别见于80%-85%及5%-10%的GIST患者,其中KIT突变主要位于第11号外显子,包括缺失突变(%)、点突变(%)和重复突变(%)。
而PDGFRA突变的位点主要集中在第18外显子;部分野生型患者中发现有胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor,IGFR)过表达;约13%的野生型GIST检出存在BRAF V600E突变。
伊马替尼是治疗GIST最主要的靶向药物,是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor,TKI),其靶点为c-KIT、PDGFRA及bcr-abl,作为假底物与ATP竞争结合KIT/PDGFRA受体酪氨酸激酶位点,从而发挥抑制激酶激活的信号传导作用。
作为治疗无法切除或转移的GIST的一线药物,伊马替尼明显改善GIST预后,有效率可达40%-50%,另有20%-30%的患者可获疾病稳定(stable disease,SD)时间延长,中位无进展生存时间(progression-free survival time,PFS)不超过2年。
伊马替尼耐药是目前临床中最为棘手的问题,根据耐药产生的时间,可分为原发耐药和继发耐药:原发耐药指治疗无效,包括治疗开始后疾病进展或疾病稳定小于6月,这部分患者占GIST的10%-14%。
主要见于野生型或PDGFRA18号外显子D842V突变患者:原发耐药具体机制尚不甚明确,可能主要与伊马替尼只与非活化状态的KIT酪氨酸激酶结合以及血药浓度、细胞周期改变和其他基因突变等机制有关。
对于此类型耐药主要治疗方式是改用二线药物或增加伊马替尼剂量。继发耐药指伊马替尼初始治疗有效,治疗后疾病稳定6月后再次发生疾病进展,通常发生在伊马替尼治疗后18-24月后出现,可能机制包括:(1)与基因继发突变有关,如KIT 13、14和17外显子突变,有45%-65%的继发耐药患可检测到二次突变;(2)KIT受体扩增;(3)信号旁路出现或KIT缺失。
与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同,继发突变常呈多克隆的多样性突变方式。Liegl等对14例伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者基因检测发现,83%的患者存在继发突变,其中67%在转移灶标本内发现2-5处新的突变,另有34%的患者存在同一病灶内两种新的突变。
继发突变多见于原KIT外显子11突变的患者(73%),其次为外显子9突变者(19%),野生型或KIT阴性GIST患者即使伊马替尼治疗后亦不发生突变。伊马替尼对11号外显子突变者的疗效优于9号外显子。Gao等报道,38例伊马替尼耐药患