组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药.ppt

组***受体拮抗剂及抗胃溃疡药
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背景知识
一 组***的生化来源
内源性的组***是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙***和2-（5-咪唑）乙***。具羧***氧***，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为***化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。
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药用活性代谢物
部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。
这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、***雷他定的代谢物地***雷他定等。
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白三烯（LTs）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。
(1)白三烯（LTs）的拮抗剂
LTs是一类含有4个双键（其中3个共轭）直链20碳羟基酸的总称，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反应有关的内源性活性物质。
第二节 抗白三烯药
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扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。
齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。
第二节 抗白三烯药
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第三节 过敏介质释放抑制剂
过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。
该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。
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第十八、二十章 组***受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)
组***受体
抗过敏药：
H1-受体拮抗剂
过敏介质释放抑制剂
过敏介质的拮抗剂
抗溃疡药：
H2-受体拮抗剂
质子泵抑制剂
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第一节 组***H2-受体拮抗剂
组***作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。
由组***的结构出发，通过合理药物设计(Rational drug design)，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。
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一 H2-受体拮抗剂的开发过程简介
组***结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组***，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。
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代表性药物
西咪替丁
化学名：N-***基-N’-***-N’’-[2-[[(5-***-1H-咪唑-4-基)***]硫代]乙基胍；商品名：甲***咪胍、泰胃美。
英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl] guanidine.
该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组***、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。
吸收迅速，生物利用度约为70%，约50%代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。
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合成路线：
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盐酸雷尼替丁
化学名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）***]-2-呋喃基)***]硫代]乙基]-N’-***-2-硝基-1，1-乙烯二***盐酸盐；
英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl] methyl] thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride.
白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于***。熔点：127-143℃（分解），存在2种晶形。
呋喃类H2-受体的代表性药物